一、2型哮喘的定义

　　随着现代医学对免疫系统认识的深入，2型免疫应答及2型炎症机制被不断深入挖掘，相关免疫细胞及细胞因子之间的相互作用更加明确，该类反应具有对多种过敏原敏感，应答迅速，且分布于多种屏障组织等特点。目前，2型炎症已被认为是多种疾病的免疫病理机制，这些疾病涉及皮肤、呼吸、消化等多个系统[1]，主要有特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (简称慢阻肺)、慢性鼻窦炎 (chronic rhino sinusitis，CRS)、嗜酸性粒细胞性食管炎 (eosinophilic esophagitis，EoE) 等，影响人群广泛[2]。

　　哮喘是一种以慢性气道炎症及气道高反应性为特征的异质性疾病，气道黏膜下炎症细胞浸润—气道重塑是其特征性病理生理学表现，有~90%经中-高剂量ICS方案治疗的哮喘患者存在2型炎症[3]。

　　自2019年起，全球哮喘防治倡议组织（GINA）的指南开始将2型炎症作为哮喘发病的一个重要分类依据，将哮喘分为2型和非2型哮喘[4]。2型哮喘是一类以气道2型炎症为特征的哮喘，其气道炎症由２型辅助性Ｔ细胞（Th2）及２型固有淋巴细胞（ILC2）产生的2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13等）介导，通常以呼出气一氧化氮（FeNO）或嗜酸性粒细胞（EOS）升高为特征，伴或不伴有特应征[5]。

　　二、2型哮喘中细胞因子的

　　关键作用及病理机制

　　IL-4及IL-13是2型哮喘的关键核心细胞因子。IL-4促进初始CD4+T细胞 (naive CD4+ T cell，Th0) 细胞分化为Th2，产生IL-4、IL-13和IL-5，由此形成正反馈循环[2]。IL-13在改变气道平滑肌功能、黏液高分泌以及气道重塑上发挥重要作用。IL-13明显增强了气道平滑肌的收缩性，导致气道平滑肌的高反应性和功能改变[2] 。IL-13促使杯状细胞增生，导致气道黏膜表面上皮黏蛋白分泌增多；诱导成纤维细胞增殖并促进胶原合成，进而促进气道纤维化，参与气道重塑[1]。

　　三、哮喘生物制剂治疗的研究阐述

　　全球哮喘防治倡议组织GINA 2023年版指南推荐阶梯用药方案作为治疗哮喘的基础, 其核心理念为控制当前症状，预防急性发作，从而达到控制哮喘的目的。对于重度且难控制的哮喘患者建议评估患者的炎症分型[5]。

　　图1 GINA 2023决策树-评估和治疗重度哮喘[5]

　　注:ICS为吸入性糖皮质激素，LABA为长效β2受体激动剂，OCS为口服糖皮质激素，FeNO为呼出气一氧化氮，EOS为嗜酸性粒细胞，IgE为免疫球蛋白E，IL为白细胞介素，TSLP为胸腺基质淋巴细胞生成素，GINA为全球哮喘防治倡议组织

　　传统治疗哮喘的药物多作用于2型炎症机制终末端，抑制已活化的炎症细胞分泌炎症因子（激素类、LTs调节剂等），或是改善气道炎症所导致的平滑肌增生、痉挛和气道反应性增高（β受体激动剂及抗胆碱能药物）[1]。而生物制剂精准作用于2型炎症通路，阻断免疫应答的关键环节， 目前已经在中国上市的生物制剂靶向治疗哮喘的研究汇总（表1，表2）。

　　表1 目前已经在中国上市的哮喘生物制剂对临床评估指标的效应和对生物标志物的效应

　　FeNO：呼出气中一氧化氮；EOS：嗜酸性粒细胞；FEV1：1秒用力呼气量；IgE：免疫球蛋白E；IL：白介素；

　　表2 目前已经在中国上市的哮喘生物制剂在改善肺功能和症状控制、减少急性方面的总体疗效

　　ACQ：哮喘控制问卷; FEV1：1秒用力呼气量; ITT，意向治疗人群

　　其中，度普利尤单抗通过特异性结合IL-4Rα亚基，竞争性结合IL-4和IL-13/IL-13Rα1复合物，阻断IL-4和IL-13诱导的IL-4Rα介导的信号转导，抑制2型哮喘的炎症反应。度普利尤改善肺功能，减少哮喘发作[2]。

　　QUEST研究是一项评估度普利尤单抗治疗2型哮喘患者有效性与安全性的三期临床研究[12]，研究结果表明度普利尤单抗对于12岁及以上使用中高剂量ICS+长效β2受体激动剂（LABA）治疗且哮喘控制不佳的患者，度普利尤单抗组治疗第2周即可显著改善第1秒用力呼气容积（FEV1）治疗效果持续52周（图2），这证明了度普利尤单抗可快速且持续改善哮喘患者肺功能。

　　而在具有一种以上2型炎症生物标志物水平升高的患者中，度普利尤单抗改善肺功能的效果甚至更加显著。其中FeNO≥25 ppb+EOS≥300 cells/μL组（n=179）的患者在度普利尤单抗200 mg q2w治疗52周后，FEV1相较基线的改善甚至达到了550 mL[13]。

　　图2 度普利尤单抗快速且持续改善患者肺功能[9, 12, 14]

　　此外，Ⅲ期研究中针对中国人群的亚组分析显示，与基线相比，度普利尤单抗组治疗12周显著改善FEV1达460 mL。此外，该分析同样证实了度普利尤单抗在中国哮喘患者中耐受良好，其疗效和安全性与既往研究一致[15]。

　　在降低年急性发作率方面，QUEST研究结果还显示度普利尤单抗200 mg q2w治疗52周，可使年急性发作次数下降至0.46次/年（即较安慰剂相比减少48%）。而在该研究的亚组分析中，甚至观察到了更好的结局：50 ppb>FeNO≥25 ppb亚组患者使用度普利尤单抗200 mg q2w治疗52周，其急性发作率降低高达61%，FeNO≥50 ppb亚组患者在治疗52周后的急性发作率降低更是高达69%[9]。

　　图3 基线FeNO水平≥25 ppb患者急性发作率降低

　　随着对2型炎症性疾病的深入研究，相信会有更清晰的证据揭示2型炎症是如何参与这些疾病的发病机制，也会有更多的靶向药物问世，可为临床治疗、疾病管理和预后评估带来巨大获益。

　　参考文献：

　　可向下滑动阅读

　　1. 中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识 [J]. 中华医学杂志,2022, 102(42): 3349-3373.

　　2. 中华医学会变态反应学分会过敏性疾病基础研究与转化医学学组 (筹). 白细胞介素-4受体靶向治疗2型炎症性疾病临床应用中国专家共识 (2023年版) [J]. 中国临床实用医学, 2023,14(04):1-22.

　　3. Canonica GW, et al. Clin Mol Allergy. 2021 May 21;19(1):5.

　　4. GINA. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019.

　　5. GINA. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023.

　　6. Pavord ID, Hanania NA. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:1430-1436.

　　7. Brusselle GG, Koppelman GH. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171. Supplementary Appendix.

　　8. Castro M, et al . ERJ Open Res. 2020 Jan 27;6(1):00204-2019.

　　9. Castro M, et al. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.

　　10. Humbert M, et al. Allergy. 2005;60(3):309-316.

　　11. Ortega HG, et al. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.

　　12. Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, et al. Adv Ther. 2018;35(5):737-748.

　　13. Pavord ID, Bourdin A, Papi A, et al. Allergy. 2023;78(11):2921-2932.

　　14. Castro M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:A7700.

　　15. Q.Zhang, N. Zhong, et al. Am J Respir Crit Care Med 2023;207:A4768.

　　本 期 作 者

　　雷伟

　　苏州大学附属第一医院，呼吸与危重症医学科副主任，医学博士，博士后，主任医师，副教授，博导

　　中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员

　　中国老年医学学会呼吸病学分会哮喘学组委员

　　江苏省医学会呼吸病学分会委员兼秘书，慢阻肺学组副组长

　　江苏省医师协会呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理学组副组长

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考

　　[MAT-CN-2333820；V1.0；批准日期：2024年1月]本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的公司相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士阅读，所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议，也不建议医疗卫生专业人士超出说明书范围使用所涉及的药物。

　　欢迎投稿至：conwhite_8@hotmail.com