一、前  言

　　肺、皮肤和肠道等屏障组织经常暴露于共生微生物、其他外来物质、化学和机械刺激及机会性病原体。这些屏障部位不仅有严格戒备的粘膜免疫系统，还受到广泛的神经支配，两者之间的相互作用对维持器官稳态发挥了重要作用。

　　二、感染与慢性呼吸道疾病中肺部神经免疫的相互作用

　　1、感染后肺部的神经免疫相互作用

　　副交感和交感神经系统的激活可以调节病原体诱导的屏障部位的免疫反应。切断迷走和交感神经可以分别逆转副交感和交感神经系统在肺炎疾病模型中的抗炎作用。与细菌性肺炎相似，在甲型流感病毒（IAV）感染过程中切断迷走神经或抑制乙酰胆碱（ACh）信号通路会增加炎症反应，IAV还可以招募含有ACh的淋巴细胞，这些淋巴细胞释放出的ACh作用于巨噬细胞后可引发抗炎和组织修复反应。

　　同样，感觉神经系统的激活也可以在相应的屏障组织上启动保护性反应。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的肺部感染过程中，TRPV1+感觉神经元激活后可以释放降钙素基因相关肽（CGRP），从而抑制T细胞和中性粒细胞介导的免疫反应。而痛觉感受器可能通过表达各种模式识别受体（PRR），包括Toll样受体（TLR）来感知微生物及其产物，最近的一项研究表明，TLR2或细胞因子受体的激活会致肺部痛觉感受器的慢性刺激，并导致COVID-19后持续数月的咳嗽。

　　感染后的神经免疫相互作用

　　注：Parasympathetic：副交感神经；Sympathetic：交感神经；Sympathetic：感觉神经

　　2、哮喘中肺部的神经免疫相互作用

　　与健康个体相比，哮喘患者表现出胆碱能信号增强和胆碱能神经密度增加，这与其持续的支气管收缩和气道高反应（AHR）有关。交感神经源性的NA通过β2受体不仅可以促进支气管肌肉松弛，还可以抑制2型固有淋巴样细胞（ILC2）介导的炎症反应。副交感神经源性的ACh通过M3受体诱导支气管收缩和粘液分泌。此外，胆碱能神经的作用可以被脑源性神经营养因子（BDNF）/原肌球蛋白受体激酶（TBrkB）和神经生长因子(NGF)/原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）信号通路的破坏所降低。

　　与胆碱能神经相似，哮喘患者感觉神经元的分布也比健康人更密集。在过敏小鼠模型中证实了感觉神经传递的增加可促进支气管收缩和炎症。而感觉神经还以嘌呤能受体的表达为特征，过量的ATP水平与哮喘有关，ATP激活嘌呤能受体与咳嗽相关，并且ATP水平在哮喘患者和小鼠模型中都有所增加。CGRP主要由感觉纤维和PNECs释放，但其在哮喘中的作用机制尚有争议。CGRP在体外和体内均能减少ILC2s的增殖和细胞因子的释放，但也有研究表明了CGRP在哮喘中的促炎作用，CGRP可能促进ILC2的活化。此外，感觉神经元产生的神经肽神经髓素U（NmU）可以激活嗜酸性粒细胞、ILC2s和肥大细胞，其在哮喘患者中的表达与疾病的严重程度相关。

　　哮喘中肺部的神经免疫相互作用

　　3、COPD中肺部的神经免疫相互作用

　　副交感神经ACh的释放在COPD中增加，导致支气管收缩，粘液分泌。由持续低氧血症驱动的肌肉交感神经活动（MSNA）增加是COPD的特征，这一过程伴随导致血压升高和心血管功能障碍的循环NA增加，而MSNA的增加也与循环中IL-6的升高相关，这表明COPD中交感神经活性的增强也可能导致全身炎症，但COPD交感神经兴奋增加的机制尚不清楚。此外，有研究表明了肺感觉神经元及其相关神经肽在COPD中的作用。在COPD患者的血清和痰中分别有NGF和CGRP的水平升高，而血管活性肠肽（VIP）则较为复杂，血清VIP水平升高与COPD急性加重相关，但据报道吸入VIP对COPD患者的生活质量有积极影响。

　　COPD中肺部的神经免疫相互作用

　　4、肺纤维化（PF）中肺部的神经免疫相互作用

　　神经免疫相互作用参与PF发病机制的证据有限。2015年，Song等人的研究表明，迷走神经切断术可减弱博莱霉素诱导的小鼠PF。ACh受体的信号转导可能通过增加TGF-β促进PF。M3受体传递ACh信号能促进成纤维细胞增殖对PF也是有害的。交感神经系统的激活也可以促进肺的纤维化。此外，神经营养因子似乎在PF中尤为重要。NGF可刺激体外成纤维细胞迁移，VIP在PF中展示出有益作用，CGRP在PF中的作用尚不清楚。

　　肺纤维化中肺部的神经免疫相互作用

　　三、结  语

　　近年来，我们对肺中的神经免疫相互作用的认识大大增加，很明显，神经元和免疫细胞之间的双向通信在慢性肺病的发展中发挥了重要作用。尽管相关研究已经确定了几种能够调节疾病发展或严重程度的关键介质和细胞成分，但很少有研究能够在机制水平上详细介绍神经免疫之间的交流，而进一步的临床评估仍然缺乏。此外，值得注意的是，近些年被热议的肺-脑轴、肺-肠轴及脑-肠轴等也可以为我们的相关研究提供灵感、拓宽思路。

　　参考文献：

　　Azzoni R, Perdijk O, Harris NL et al. Neuroimmune Interactions in the Lung. Annu Rev Immunol. 2023 Nov 21. doi: 10.1146/annurev-immunol-083122-042512.

　　本 期 作 者

　　孟爱宏 主任医师

　　医学博士/主任医师/教授/博士生导师

　　河北医科大学第二医院北院区呼吸与危重症医学科主任

　　陈泽霖 博士研究生

　　河北医科大学第二医院

　　孙同欣玮 硕士研究生

　　河北医科大学第二医院

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考

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