当呼吸道病毒感染后破坏了肺部的血管内皮-上皮细胞屏障，会导致气腔中积聚细胞和液体，这严重影响了至关重要的气体交换功能。这种积聚不仅减少了氧气的吸收，还阻碍了二氧化碳的排出，这些都是维持正常呼吸功能的关键过程[1, 2]。已有研究证实，血管内皮功能障碍会加剧组织损伤，但肺血管内皮如何增强宿主抵御病毒的能力尚不明确。深入探讨这一问题对理解呼吸系统疾病的机理及其治疗非常重要。血管内皮细胞的健康状况对于保持血管完整性和功能至关重要，因此它们在对抗病毒感染中的潜在作用值得进一步研究。

　　芳香烃受体在肺血管内

　　皮细胞中的活性与作用

　　研究发现环境感应器芳香烃受体（AHR）在肺血管内皮细胞中活性非常高，对预防流感引起的肺血管渗漏至关重要。AHR的这一作用凸显了其在维护肺部健康和对抗病毒感染方面的关键性。在内皮细胞中失去AHR会加剧肺部损伤[3,4]，并导致红白细胞渗入肺泡，增加继发细菌感染的风险。AHR还能在肺血管内皮细胞中激活保护性转录网络，包括血管活性apelin/APJ肽系统，从而防止气道上皮细胞异常生长和凋亡。感染本身会抑制肺部AHR信号，暗示感染影响了AHR在维持肺健康方面的功能。因此，维持AHR功能可能需要特定的营养补充或其他措施。

　　肺血管内皮的AHR信号传导

　　宿主对感染的反应中，引发组织保护性疾病耐受程序是关键一环，目的在于减轻感染及其引发的炎症免疫反应的负面影响。研究发现，肺血管内皮中的AHR信号传导在呼吸道病毒感染期间是一种重要的疾病耐受机制。通常情况下，AHR对肺部血管内皮功能的调节作用有限，但在病毒感染时，其调节能力显著增强。这表明AHR的激活不仅与配体结合有关，还可能受到肺部稳态中断的次级信号调控（图1）。这与肺组织在平时的静态状态一致，当受到伤害时，内皮细胞会被激活以减少损伤并促进修复。此外，胃肠道丰富的微生物和饮食衍生AHR配体可能影响血管AHR功能，与在肺部病毒感染后的观察结果相似。

　　图1 CYP1缺陷增强了对呼吸道病原体的保护作用

　　a, b, Lung damage was assessed in the BALF of X31 influenza virus infected WT (n = 8) and Cyp1a1/Cyp1b1 double-knockouts (Cyp1a2+/-) (n = 9) (a) or Cal09 H1N1 influenza virus infected WT (n = 6) and Cyp1–/– (n = 5) mice (b) by measurement of total cells, Ter119+ RBCs, total protein, and serum albumin concentrations on day 6 post infection. (c) Weight loss of influenza (X31) and Streptococcus pneumoniae coinfected WT (n = 23) and Cyp1–/– (n = 23) mice. All Data are representative of two independent experiments or pooled from three experiments (c). Statistical analysis was performed using unpaired two-tailed Student’s t test (a, b) or two-way ANOVA with Sidak’s post-test (c) and significant P values are indicated on the graphs. Data are shown as mean±SEM.

　　AHR在肺功能中的调节作用

　　及其在病毒感染后的变化

　　研究发现，AHR在肺功能中有额外的调节层次。重要的是，AHR信号在病毒感染后会被显著抑制，而这种信号对肺部保护至关重要。来自十字花科蔬菜的天然膳食吲哚可以增强呼吸内皮中的AHR-apelin信号，有助于保护肺组织（图2）。研究还观察到感染本身会降低肺部AHR活性，将膳食代谢变化与AHR相关的肺功能联系起来。这突显了肺血管内皮作为屏障和通道的双重角色及其在呼吸道病毒病症严重程度中的重要性。研究还强调了在呼吸道病毒疾病中，特定于内皮的AHR功能的更广泛含义，以及饮食可能对其他感染和炎症性疾病中AHR活动的影响。

　　图2 膳食中的AHR配体不会干扰肺部炎症

　　a, Immune cell numbers were determined in the whole lung of WT mice fed purified or I3C-enriched diet on day 6 post infection by flow cytometry (n = 4). b, BALF IFN (day 2) and cytokine (day 6) concentrations in WT mice fed purified or I3C-enriched diet (n = 5). Statistical analysis was performed using unpaired two-tailed Student’s t test and significant P values are indicated on the graphs. Data are shown as mean±SEM. ns, not significant.

　　总之，此研究发现将肺血管内皮确定为通过AHR活动协调急性呼吸道病毒感染后组织反应的关键因素。针对AHR-apelin轴的治疗干预策略或与平衡膳食摄入相关的生活方式改变可能在临床上有效减轻肺部损伤。

　　参考文献

　　1. Major J, Crotta S, Finsterbusch K et al. Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption in viral infection. Nature. 2023 Sep;621(7980):813-820.doi: 10.1038/s41586-023-06287-y.

　　2. Matthay MA, et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primer. 2018; 5.

　　3. Bonaventura A, et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021; doi: 10.1038/s41577-021-00536-9.

　　4. Teijaro JR, et al. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell. 2011; 146: 980–991. [PubMed: 21925319]

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