随着对风湿病免疫机制的认识的不断深入，越来越多潜在的治疗靶点被发现。自1998年靶向药物开始应用于风湿病，风湿性疾病的靶向药物取得不断突破并逐步迈入临床。

按照作用靶点，生物制剂和小分子药物主要分为细胞因子拮抗剂、T细胞调节剂、B细胞调节剂、非中和性抗体，和小分子药物如Janus激酶抑制剂等。其中许多靶向药物在风湿免疫病的治疗中已被广泛运用。

1）TNF-α抑制剂

TNF-α在类风湿关节炎及其他关节炎症中发挥重要作用，TNF-α抑制剂抑制其介导的多种炎症反应而发挥临床疗效。目前常用的TNF-α抑制剂主要包括英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗等。

依那西普（Etanercept）：一种可溶性p75-TNF-R/Fc二聚体融合结构，与TNF-α结合，从而阻断TNF-α和TNF-R的相互作用。目前国内也有生物类似药物包括益赛普、安佰诺、强克等。根据国家医保局用药声明，依那西普适应症限经传统DMARDs治疗3-6个月疾病活动度下降低于50%的类风湿关节炎（RA）患者，以及经NSAIDs充分治疗3个月疾病活动度下降低于50%的强直性脊柱炎（AS）患者(不含放射学前期中轴性脊柱关节炎)。

英夫利昔单抗（Infliximab）：一种人鼠嵌合型抗TNF-α单克隆抗体，可以迅速与TNF-α形成稳定的复合物，并终止TNF-α的生物活性及信号。英夫利昔单抗主要适用于RA、AS等。对于中重度活动性RA患者，可以与甲氨蝶呤合用来减轻疾病症状和体征。部分RA患者也可以英夫利昔单抗与其他DMARDs药物联合应用，或单药治疗。对于疗效不佳的患者，可适当增加药物剂量或给药频率。

阿达木单抗（Adalimumab）：一种全人源化IgG1κ抗TNF单克隆抗体。阿达木单抗制剂包括修美乐，以及国内的生物类似药安健宁、格乐力、汉达远、苏立信等。阿达木单抗主要应用于RA、AS、幼年特发性关节炎（JIA）等的治疗。对DMARDs包括MTX疗效不佳的成年中重度活动性RA患者，与MTX联用，可以减缓患者关节损伤的进展，改善身体机能。

戈利木单抗（Golimumab）：一种人源化抗TNF-α单克隆抗体。戈利木单抗适用于RA和AS。通过皮下注射给药，每个月一次。对于RA的治疗，应与MTX联合使用。国家医保局用药声明限经DMARDs治疗3-6个月疾病活动度下降低于50%的RA患者，或经NSAIDs充分治疗3个月疾病活动度下降低于50%的AS患者。

培塞利珠单抗(Certolizumab)：一种人源化抗TNF-α单克隆抗体，与血清和组织中的TNF-α结合，导致其失活和降解。培塞利珠单抗主要用于治疗对DMARDs（包括MTX）疗效不佳的中重度活动性RA成年患者，或有活动性银屑病关节炎（PsA）的成年患者。此外，培塞利珠单抗不增加妊娠期女性的致畸风险和致胎死风险，安全性相对更高，也不需要更改新生儿疫苗接种计划。

2）T细胞活化抑制剂

T细胞活化是RA发病机制中的关键机制，抗原提呈细胞上的B7家族成员（CD80或CD86）与T细胞上的CD28之间的相互作用提供了重要的共刺激信号。

阿巴西普（Abatacept），商品名恩瑞舒，是一种全人源化的融合蛋白，通过与抗原提呈细胞表面CD80和CD86结合，阻止其与T细胞表面的CD28结合，抑制T细胞的有效活化。该药与MTX合用，适用于对DMARDs包括MTX疗效不佳的成人中重度活动性RA。

3）B细胞拮抗剂

B细胞活化在RA、SLE等多种风湿性疾病的发病中起重要作用。针对B细胞的生物制剂在风湿性关节炎中也有较广泛应用。

利妥昔单抗（Rituximab）：商品名美罗华、汉利康，是一种较为经典的抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体。利妥昔单抗主要用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、血管炎（AAV）、抗磷脂抗体综合征（APS）等，国外也常用于治疗RA。

泰他西普（Telitacicept）：一种同时靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的融合蛋白类药物，商品名泰爱。在国内主要用于治疗SLE，目前用RA治疗的新药上市申请已获受理，2023年11月在ACR年会上发布的Ⅲ期临床试验结果提示其在MTX反应不足的RA患者中的良好疗效和安全性，有望成为RA治疗的新选择。

4）白介素家族

IL-1受体拮抗剂：IL-1受体拮抗剂包括阿那白滞素（Anakinra）、IL-1β单抗如卡那奴单抗等，在幼年特发性关节炎（JIA）和其他自身炎症性疾病如痛风、白塞病、成人斯蒂尔病（AOSD）等疾病中均有一定疗效，对于AS和RA的治疗在国外也有报道，但疗效还不太明确，期待未来其在国内的应用。

低剂量IL-2：IL-2被发现具有双重免疫调控作用。低剂量的IL-2能够促使机体维持免疫稳态，已经被尝试用来治疗包括SLE、SS、RA和血管炎等多种自身免疫性疾病。北京大学栗占国教授团队先后开展了多项临床研究，验证了低剂量IL-2治疗SLE 的良好疗效，以及其在SS、RA中的治疗获益。低剂量IL-2可调节患者的免疫微环境和恢复免疫耐受，帮助治疗难治性的或有病情波动的患者。

IL-6R抑制剂：IL-6在免疫系统的炎症反应过程中起重要作用，最常用的生物制剂为托珠单抗（Tocilizumab），在我国主要批准用于RA、全身型幼年特发性关节炎（SoJIA）等。对于此前经NSAIDs和糖皮质激素治疗应答不足的2岁及以上儿童的SoJIA，可作为单药治疗或与MTX联合使用。国家医保局限SoJIA的二线治疗，及DMARDs治疗3-6个月疾病活动度下降低于50%的RA患者。另一种IL-6R抑制剂沙立芦单抗（Sarilumab），批准用于治疗对DMARDs应答不充分或不耐受的中重度活动性RA，也是目前FDA批准的第一个用于治疗风湿性多肌痛的生物制剂。此外，关于AOSD的2023 EULAR&PReS和荷兰共识也提到，一旦确诊AOSD，应尽早应用IL-6抑制剂。

IL-12/23单抗：乌司奴单抗（Ustekinumab），商品名喜达诺，是一种人源化IL-12和IL-23抗体，主要用于治疗PsA，可单药治疗，也可与MTX联合治疗。

IL-17单抗：IL-17A 在银屑病、PsA和AS等的发病机制中具有关键作用。司库奇尤单抗（Secukinumab），商品名可善挺，可选择性结合IL-17A，国家医保局批准用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度PSO的成年患者，以及常规治疗疗效欠佳的AS的成年患者。另一种生物制剂依奇珠单抗（Ixekizumab），也可用于PsA和SpA的治疗。

IL-18抑制剂：IL-18又称为INF-γ诱导因子，具有激活NK细胞、T细胞、促进INF-γ产生等生物学作用，在多种免疫性疾病中发挥作用。人重组IL-18结合蛋白Tadekinig Alpha在RA、银屑病的临床试验中收获了潜在疗效。口服胱天蛋白酶1抑制剂Pralnacasan能够抑制IL-18的产生，在一项2期RA临床试验中观察到了其良好的耐受性和炎症抑制作用。此外，IL-18抑制剂在AOSD和巨噬细胞活化综合征（MAS）中也观察到了潜在疗效，但其作用仍需更多研究论证。

IL-23单抗：IL-23单抗主要包括利生奇单抗（Risankizumab）、古塞奇尤单抗（guselkumab）等，在银屑病关节炎的治疗中也有应用。

5）JAK抑制剂

JAK激酶包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3家族，JAK/STAT途径广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程。JAK抑制剂在临床中也较常应用，包括一些经典药物和新型JAK抑制剂。

托法替布（Tofacitinib）：托法替布是第一代JAK抑制剂，可用于RA、SpA的治疗。用于MTX疗效不足或对其无法耐受的中重度活动性RA成年患者，可与MTX或其他DMARDs联合使用，但不建议与生物DMARDs类药物或强效免疫抑制剂联用。此外，有研究显示巴瑞替尼可用于AOSD，特别是关节炎症状治疗。

巴瑞替尼（Baricitinib）：巴瑞替尼是一种选择性JAK1/2抑制剂，目前适用于对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的中重度活动性RA成年患者，可以与MTX或其他非生物DMARDs联合使用。在难治性AOSD中也观察到了巴瑞替尼的良好疗效。

乌帕替尼（Upadacitinib）：乌帕替尼是一种新型口服高选择性JAK1激酶抑制剂， 2019年8月获FDA 批准上市，商品名为瑞福，目前获批适应症可用于治疗RA、银屑病关节炎等。

鲁索利替尼（Ruxolitinib）：鲁索利替尼是一种 JAK1/2 抑制剂；已被批准用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症等。目前针对RA、银屑病等适应症的多项临床中后期试验正在进行。此外，也有报道鲁索利替尼在治疗sJIA合并肺部病变中的潜在疗效。有临床研究发现，鲁索利替尼可有效改善处于MAS前期阶段的高风险患者预后，快速控制患者的高炎症状态，降低激素用量，改善MAS评分。

6） IFN抑制剂

干扰素（IFN）家族包括I型、II型和III型干扰素，在多种免疫性疾病发挥重要作用。

阿尼鲁单抗(Anifrolumab) ：一种全人源性单克隆抗体，与1型干扰素α/β受体结合而阻断1型干扰素通路的信号传导，目前已被FDA批准用于治疗正在接受标准治疗的中重度SLE成年患者。

依马利尤单抗（emapalumab）：一种抑制IFN-γ的单克隆抗体，能有效中和过量的IFNγ，控制过度炎症反应，已在中国获批用于儿童和成人原发性噬血细胞增多症（HLH）。2023 ACR年会分享了依马利尤单抗治疗sJIA和AOSD相关MAS的临床研究，14例sJIA/AOSD合并MAS的患者中，有13例达到了MAS缓解，为未来风湿病用药提供了新选择。

7）酪氨酸激酶抑制剂

间质性肺病（ILD）是结缔组织病（CTD）相关的最常见、也是最严重的并发症之一，抗炎、抗纤维化治疗是ILD治疗关键。

尼达尼布（Ofev）一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体以及成纤维细胞生长因子受体，是全球首个获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的靶向药，兼具抗炎和抗纤维化双重功效。2020年我国国家药品监督管理局批准了尼达尼布治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病(SSc-ILD)的第二个适应症。

8）靶向肺动脉高压药物

结缔组织病（CTD）是动脉型肺动脉高压（PAH）的主要病因之一（约占1/4）。在我国，系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征及系统性硬化症分别为最常见的三种CTD-PAH。肺动脉内皮功能调节主要通过三条途径，即前列环素途径、一氧化氮途径及内皮素途径。关于CTD-PAH相关靶向药物主要包括：

磷酸二酯酶抑制剂：如枸橼酸西地那非片、他达拉非片、盐酸伐地那非片等，主要通过延长一氧化氮的血管扩张作用，降低肺动脉高压；

前列环素类药物：例如吸入用伊洛前列素溶液等，主要是作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，有抗栓和扩张血管的双重作用；

内皮素受体拮抗剂：例如波生坦片、安立生坦片，通过拮抗内皮素的缩血管作用而缓解肺动脉高压。

参考文献：

De Benedetti, Fabrizio et al. “Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome.” Annals of the rheumatic diseases vol. 82,6 (2023): 857-865. doi:10.1136/ard-2022-223739

EULAR / PreS Recommendations for the Diagnosis and Management of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (sJIA) and Adult Onset Still’s Disease (AOSD)

Li Wang, Dong Xu, Jianmin Fang, Qing Zuraw, Fengchun Zhang. Telitacicept, a Human Recombinant Fusion Protein Targeting and Neutralizing B Lymphocyte Stimulator (BlyS) and a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL), in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients with an Inadequate Response to Methotrexate (MTX): A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study. 2023 ACR. Abstract L20.

内容   省二医风湿免疫科

作者   李星健黄正平

编辑   黄启当

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校对   风湿免疫科微信工作组

审核   郭欣   黄志祥   郑少玲

发布   潘霞   邓伟明   李天旺