作者：戴璐  肖毅

　　单位：中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科

　　引用本文: 戴璐, 肖毅. 阻塞性睡眠呼吸暂停与中枢和外周化学敏感性：发病机制中的重要环节 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(12) : 1151-1153. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230809-00063.

　　摘要

　　呼吸调控异常是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的重要病理生理机制之一，化学感受器的活动是呼吸调控中的重要环节。化学敏感性对OSA的病情严重程度、合并症发生及预后均存在显著影响，针对降低化学敏感性的治疗方案能更有效地推进OSA的个体化、精准化治疗。目前国内外对此方向的研究偏少，尤其国内仍处于较早的探索阶段，着眼OSA化学敏感性进行进一步探索将是目前及未来睡眠领域研究的新兴方向，也将会是一大挑战。

　　阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见而易被忽视的疾病，以睡眠时反复出现的上气道部分或完全闭塞为特点，可能导致诸多靶器官损害。近年来，许多研究证明OSA是一种异质性疾病，其在基因易感性、病理生理机制、临床表现、治疗反应性等方面均存在个体化差异。目前认为仅以呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）为标准评估OSA病情严重程度及制定诊疗方案存在明显不足之处［1］，因此诸多学者期望以上述异质性为靶点，搜索OSA的精准化、个体化治疗方案。呼吸调控异常是OSA的重要病理生理机制之一，通常用工程学术语环路增益（loop gain，LG）来描述。LG包括控制器增益（controller gain，CG），效应器增益（plant gain，PG）和二者之间的延迟［2］。CG主要反映机体对动脉血气改变的化学反射敏感性，PG则主要反映机体呼吸系统通气变化反应对血气产生改变的能力大小。化学感受器的活动是呼吸调控中的重要环节，通过获得由呼吸系统及机体内环境稳态的动态变化产生的传入冲动，调节向呼吸中枢传出的冲动大小，并最终引起呼吸系统做功改变。因此，研究OSA患者的化学敏感性相关特点及影响因素十分重要，可能成为未来获得个体化治疗方案的新方向。

　　一、化学感受器和化学敏感性

　　化学感受器分为外周化学感受器和中枢化学感受器。外周化学感受器位于颈动脉体，主要感受低氧刺激，同时部分感受由动脉血二氧化碳分压升高造成的局部氢离子浓度增高所产生的刺激；目前研究认为中枢化学感受器主要位于斜方体后核，感受由二氧化碳升高导致的脑血流内氢离子浓度升高所产生的刺激。外周及中枢化学感受器对血气浓度变化做出反应，进而引起呼吸中枢驱动改变。

　　近年来，在清醒状态下测量机体化学敏感性的方法较多使用Duffin团队在2011年总结并改进的重复呼吸试验法［3］，其主要过程是让机体在暴露于不同气体浓度环境的同时于密闭气袋内重复呼吸，通过测量通气量及呼气末气体浓度的改变，计算出机体的化学敏感性大小。结合外周及中枢化学感受器的特点可以明确，单纯低氧环境（二氧化碳浓度恒定）暴露时可测得外周化学敏感性水平；高氧及高二氧化碳浓度环境暴露时，外周化学感受器活动被高氧条件抑制，可测得单纯中枢化学敏感性水平；低氧及高二氧化碳浓度环境暴露时则可测得整体化学敏感性水平。

　　二、影响因素

　　多种因素已被证明可能影响化学敏感性水平。（1）性别：女性化学敏感性平均水平较男性平均水平更低（70%~80%），可能与脂肪分布部位和激素水平差异有关；（2）年龄：化学敏感性随年龄增长逐渐降低；（3）肥胖：肥胖可使化学敏感性升高；（4）吸烟：尼古丁可能作用于外周化学感受器，使外周化学敏感性升高；（5）昼夜节律：化学敏感性变化存在昼夜节律，其中晨起时呼吸调控较其他时段更不稳定［4］；（6）人种和遗传因素：中国人的呼吸调控不稳定性较白种人更低，但这一特征对OSA的影响作用较小；（7）多巴胺能机制：多巴胺可能是哺乳动物颈动脉体中的抑制性递质，既往研究发现人为给予OSA患者多潘立酮能增加其外周化学敏感性，这说明OSA患者可能存在多巴胺能机制异常，进而导致其化学敏感性降低［5］；（8）炎症状态：既往研究发现炎症因子C反应蛋白和瘦素与OSA患者的高二氧化碳通气反应呈负相关，提示肥胖相关的机体炎症状态与中枢化学敏感性降低存在相关性［6］。

　　三、OSA患者的化学敏感性变化情况

　　既往对于OSA患者化学敏感性变化情况的研究结论各异。OSA患者的整体化学敏感性可能升高，而中枢和外周化学敏感性的改变情况并未得到一致结论。这可能是各研究纳入的OSA患者特征和OSA严重程度不一致造成。测得化学敏感性升高的研究中纳入了有显著更高的体重指数（body mass index，BMI）［（39±7）、（39±6）kg/m2］和AHI［（83±32）、（91±24）次/h）］［7, 8］水平的OSA患者，而测得外周及中枢化学敏感性均降低的研究中纳入患者的BMI［（35.0±8.7）kg/m2］和AHI［（27.8±1.4）次/h］水平明显较其他研究更低［5］。这说明肥胖及OSA严重程度均可能对化学敏感性产生影响，且这两项指标水平与化学敏感性的升高程度呈正向相关。对于无症状OSA患者的研究也证实了中枢化学敏感性与OSA严重程度的正向相关性。需要注意的是，既往各项研究对高化学敏感性和OSA严重程度的因果关系并未得到一致结论，更为可能的机制是升高的化学敏感性代表了更为不稳定的呼吸调控状态，导致呼吸事件反复出现，从而进一步加重OSA的病情严重程度。

　　四、化学敏感性与OSA合并症的关联

　　已有研究发现OSA合并高血压的患者中枢化学敏感性水平较单纯OSA患者显著更高［9］。血糖异常（包括血糖升高和降低）、糖尿病前期的代谢紊乱也与化学敏感性升高有关［10］，OSA合并血糖异常者可能拥有更高的化学敏感性和更差的糖代谢水平。此外，高化学敏感性是慢性心力衰竭的危险因素，且与其晚期病死率显著相关［11］。高化学敏感性与OSA多种合并症及不良预后均存在高关联性，促使从降低化学敏感性这一角度搜索新的治疗思路，在减轻OSA病情严重程度的同时降低OSA相关合并症的发生，改善预后。

　　五、基于化学敏感性的OSA治疗

　　1. 持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）：CPAP是OSA的一线治疗方法，诸多学者对CPAP治疗能否改变OSA患者化学敏感性方面进行了研究，但在其能否改变中枢及外周化学敏感性水平方面均未得到一致结论，也有学者发现CPAP治疗并不能降低OSA患者的日间LG水平和呼吸调控稳定性［12, 13］。上述结论的差异可能是由于各项研究纳入患者的OSA严重程度、CPAP使用依从性（包括使用频率、每晚使用时间），以及治疗的总时长不同，从而导致CPAP治疗对化学敏感性改变情况的不一致。

　　为明确CPAP治疗能否降低外周和（或）中枢化学敏感性，需要有更大样本量、包含不同OSA严重度、更严格的CPAP治疗依从性、更长治疗随访周期的研究来进一步明确。如果CPAP能够降低外周和（或）中枢化学敏感性水平，对于高化学敏感性的OSA患者而言，由CPAP治疗带来的化学敏感性降低能从病理生理学层面上进一步改善这类患者的OSA严重程度，使其获得更优的治疗效果。

　　2. 氧疗：既往研究已发现夜间低流量吸氧治疗可以降低OSA的严重程度，且拥有高化学敏感性的OSA患者获益更多。有学者进一步研究发现氧疗可通过减少CG降低高LG水平OSA患者的AHI［14］。因此针对高化学敏感性的OSA患者，尤其当多导睡眠监测显示中重度夜间低氧表现时，夜间氧疗可作为治疗方案选择之一。

　　3. 药物：已有报道发现，无论基线LG水平如何，乙酰唑胺可通过主要降低PG来大大降低LG水平，从而明显改善OSA严重程度［15］。从作用机制上看，包括CPAP治疗在内，氧疗与药物治疗相结合似乎可以最大限度地减少整体LG，降低化学敏感性，使高化学敏感性的OSA患者获得更大收益。

　　六、总结与展望

　　基于高化学敏感性代表呼吸不稳定性更高，具有高化学敏感性的OSA患者病情加重的风险可能更大、速度更快。因此，未来我们期望能利用化学敏感性这一指标识别出那些处于同一OSA严重水平，但病情加重及不良预后风险更高的人群。例如，当OSA患者表现出某一临床症状，或多导睡眠监测表现出某种特征时，其具有高化学敏感性水平的可能性更大，对这类患者进行化学敏感性测量能更好地评估其OSA病情严重程度。当明确该患者属于高化学敏感性人群时，需对其行更加积极的治疗干预，例如对处于轻中度OSA但具有高化学敏感性的患者，更早期地给予减重、氧疗或CPAP等治疗干预，以控制这类患者疾病进展，并改善预后。

　　综合上述，化学敏感性这一病理生理学特征对OSA的病情严重程度、合并症发生及预后均存在显著影响。目前国内外对此方向的研究偏少，尤其国内仍处于较早的探索阶段。因此，对OSA化学敏感性进行进一步探索十分必要，针对降低化学敏感性的新兴治疗方案也能更有效地推进OSA的个体化、精准化治疗，将是目前及未来睡眠领域研究的重点，也将会是一大挑战。随着测量化学敏感性的仪器和方法逐步改进，期待未来更多的研究着眼于化学敏感性领域，以推动睡眠领域的进一步发展。

　　参考文献（略）

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