第二例接受猪心脏异种移植患者已于2023年10月30日死亡，虽然目前两例移植手术患者都只存活了两个月或更短，但他们还是为异种器官移植临床应用提供了宝贵经验。

南方周末特约撰稿 汤波

责任编辑 | 朱力远

2023年9月22日，美国马里兰大学医学中心(University of Maryland Medical Center)宣布，该医学中心的医生两天前将一颗来自经基因改造的猪的心脏，移植到一名58岁心脏病患者体内。在手术完成一周内患者恢复良好，已能自主说话且能坐起。一个月时，医生从该患者身上检测到强烈免疫排斥反应，但是最新消息显示，该患者已于10月30日死亡，存活时间没能超过第一例接受猪心脏异种移植患者。

马里兰大学医学中心近日开展了全球第二例猪心脏异种移植。（马里兰大学医学中心/图）

免疫排斥仍然是最大的威胁

此次移植的猪心脏来自一头基因改造的猪，由美国Revivicor公司提供，这是一家专门从事异种器官移植供体猪培育的创新型生物科技公司，为美国联合治疗公司(United Therapeutics Corporation)的子公司。这头基因改造猪共涉及10个基因的改造，主要目的是为了将猪的器官“伪装”成人的器官，让人体免疫系统无法区分，从而降低人体对异种器官的免疫排斥反应。其中3个基因被“敲除”或灭活，以消除猪细胞中的α半乳糖，这种糖会引发人体免疫系统的严重反应，导致器官排斥。此外还有6个人类基因被转入到猪的基因组中以提高人体免疫系统的接受度，另外一个控制猪心脏的生长的猪基因被修改，以防止猪心脏移植到人体后继续过度生长。

此次异种器官移植的受体患者为58岁的劳伦斯·福赛特（Lawrence Faucette）。根据马里兰大学医学中心新闻稿显示，该患者患有晚期心脏病，且有外周血管疾病和内出血并发症，无法进行传统的心脏移植手术。9月14日，福赛特因心力衰竭住进了马里兰大学医学中心，如果不进行猪心脏移植，患者有可能随时面临生命危险。经患者和家属知情同意，该中心的医生9月20日为福赛特进行了猪心脏的异种移植手术，并给其注射了抗免疫排斥的抗体药物。

该实验性异种器官移植手术得到了美国食品药品监督管理局（FDA）“同情使用”项目的紧急许可，该项目旨在当没有其他任何治疗手段可用的情况下，对处于死亡危险的患者提供研究性治疗帮助。

初步观察结果显示，术后两天患者恢复较好，在没有任何辅助设施的情况下，植入的猪心脏功能良好。当时患者已能自主说话，能在椅子上坐起来，还能开玩笑。在患者接受手术后的一个月时，马里兰大学医学中心发布了一段视频，显示该患者亦能站立，并能有辅助地行走。当时医生声称暂时没有观察到强烈的免疫排斥反应。不过，器官移植后的1-3个月内是最关键的时期，也是免疫排斥反应最强的时期。根据马里兰大学医学中心发布的最新声明，福赛特先生可能死于免疫排斥，但是最终结果有待进一步公布。负责移植手术的外科医生巴特利·格里菲斯在一份声明中说，“福赛特先生最后的愿望是，让我们充分利用从经验中学到的东西。”

首例猪心脏移植提供了宝贵经验

2022年开展的第一例猪心脏异种移植临床试验也是由马里兰大学医学中心的外科教授穆罕默德·莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin）和巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）领导完成，一名57岁的晚期心脏病男性患者大卫·贝内特被植入了基因改造猪的心脏，猪心脏同样来自Revivicor公司。在移植后的最初几周内，贝内特没有出现急性排斥反应的迹象，但在移植发生的2个月后，他突然因心力衰竭离世。

据莫希丁教授和格里菲斯教授团队发表在国际著名医学杂志《新英格兰医生杂志》的研究论文显示，该患者植入的猪心脏出现严重水肿，重量增加了近一倍，心肌细胞出现分散性的坏死，表现出与异种器官移植存在的免疫排斥典型特征不一致。

据该团队在另一个国际著名医学杂志《柳叶刀》上发表的更详细分析结果显示，可能有多种原因叠加导致了患者的心力衰竭。一方面，患者的内皮广泛损伤，表明患者受到抗体介导的强烈免疫排斥反应，而且他在手术前免疫系统已严重受损，更容易受到免疫系统抗体攻击。另一方面，患者在术后注射了用于抗排斥的抗体药物，也可能导致心肌细胞受损。另外，医生还在植入的猪心脏中检测到猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒，可能导致移植功能障碍，不过并没有检测到猪内源性病毒外溢到人体组织中。

因此，在第一例猪心脏异种移植的基础上，此次异种移植临床试验进行了一些改进，比如利用更灵敏的检测方法，筛查猪细胞是否存在猪内源性病毒，以避免猪内源性病毒对移植功能的干扰，也为了避免猪病毒对人体造成潜在感染。

需要更多临床试验

器官移植供体短缺是全球性医疗难题。据美国器官供体官方网站数据显示，目前约有10.4万名患者登记需要器官移植，其中3000多人需要心脏移植，但是每天约有17名患者因为等不到器官而死亡。2022年，超过 4.2万人接受了器官移植，其中肾脏移植有2.5万多例，肝脏移植有9500多例，心脏移植也有4100多例。器官供体主要依靠志愿者捐献，但是自愿捐献器官率偏低、器官难以配型等问题导致器官供体数量严重不足。由于猪的器官大小、功能和代谢特点等都与人类器官相近，而且猪繁殖能力强，便于进行基因操作，也不像灵长类动物那样存在严重的伦理争议，因此猪器官被认为是人体器官的重要替代品。其实，猪长期以来一直被用于人类医学，包括猪皮移植和猪心脏瓣膜植入。最近几年，中国等国家的科学家还开展了猪胰岛细胞异种移植的人体临床试验，对Ⅰ型糖尿病的疗效不错。

不过，异种器官移植要成功，需要经受住超急性排斥反应、急性血管性排斥反应和细胞排斥反应等多重考验，因为不同物种之间存在天然的隔阂，其他动物的组织器官很难在人体长期存活。随着基因修饰技术的兴起，科学家眼前突然一亮，如果利用基因修饰技术，将器官供体动物的细胞改造得接近人类细胞，就有望躲过人体免疫系统的攻击。因此，经过基因改造后降低免疫排斥反应的基因改造猪也被认为是解决器官短缺的重要选择。

在人体临床试验之前，异种器官移植的研究主要在动物身上开展，比如将猪的器官移植到狒狒等灵长类动物身上，但是由于这些灵长类动物与人类仍然存在较大的差异，而且灵长类动物器官移植手术成熟程度远低于人体器官移植，因此灵长类动物的异种器官移植试验对人体临床试验的参考价值有限。

为了开展临床试验，研究人员还在脑死亡患者体内进行异种器官移植的尝试。2021年10月-12月，来自纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）的研究团队宣布，相继将Revivicor公司生产的基因修饰猪肾脏，成功移植到两位已脑死亡并依靠呼吸机维持体征的患者体内。经过两天多的观察，研究人员发现基因改造猪的肾脏不仅继续以正常速率过滤废物并产生尿液，而且还将患者由肾功能不良引起的异常肌酐水平恢复到正常水平，同时在观察期内也没有观察到严重排斥反应。这项临床试验虽然只是在脑死亡患者身上实施，但是基因改造猪肾脏能在体外发挥正常功能，并没有引发严重的排斥反应，这对即将开始的异种器官移植临床试验是一个极大的鼓舞。

虽然目前两例猪心脏异种移植患者都只是存活了两个月或更短，本次临床试验的医生、患者及其家属也对临床效果并未抱过高期望，但是从某种意义来说，这些勇敢的早期患者为异种器官移植临床应用提供了宝贵经验。比如，第一例异种器官移植手术的结果表明，基因改造猪的心脏可在人体免疫系统受到充分抑制的情况下正常运作，为后来的人体临床试验树立了信心。另外，首例异种器官移植手术也发现了一些容易引起免疫排斥反应的因素和一些潜在的安全风险，这都可以在后面的临床试验中加以避免和排除。

异种器官移植无疑是一个创新性极高、风险性极大的新疗法，只有开展更多的人体临床试验，才能在真正的人体临床试验中发现问题，才能不断改进异种器官移植手术相关程序，排除潜在风险，不断提高患者的术后生存时间和质量，有望最终让猪的器官在人体中长期健康存活，为那些等不到人体器官的患者带来福音。