肺癌在世界范围内对公众健康造成了严峻的负面影响。尽管关于肺癌的研究在过去二十年中经历了爆炸式的增长，但肺癌的发病率和死亡率仍然很高。传统的治疗手段往往受到效率低、耐药和不可避免的不良反应等诸多问题的影响，导致患者最终的疗效显著降低。因此，近年来，围绕肺癌的各种新兴辅助治疗手段也层出不穷。其中，纳米药物在癌症筛查和诊断、药物递送和增强治疗等方面显示出巨大的潜力，并且已有部分基于纳米制剂的肺癌辅助治疗进入了临床研究。王凯教授团队一直致力于肺癌的转化研究工作，因此，该团队总结了纳米药物辅助肺癌治疗的最新进展，并讨论了新兴的基于纳米医学的肺癌治疗手段，该综述于2023年7月6日发表在Journal of Nanobiotechnology（影响因子：10.2）。

　　1. 临床现有的辅助治疗方案

　　癌症辅助治疗通常是指肿瘤切除手术后进行的额外治疗，主要目的是清除残留的微癌细胞，降低残留癌细胞引起复发的风险。目前肺癌的临床辅助治疗包括化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及基于射频和光的消融治疗。

　　2. 基于纳米药物辅助增强的治疗

　　2.1 增强化疗

　　常规全身化疗是肺癌治疗的支柱，但由于水溶性差、非特异性细胞毒性、药物效率低和不良副作用等问题，化疗的益处可能受到限制。而功能化纳米材料有可能通过一些生物反应来最小化非特异性的细胞毒性，实现靶向递送，并可以通过表面修饰增加循环时间，从而提高治疗效果。迄今为止，已有两种基于纳米制剂的肺癌化疗药物（Abraxane和Genexol-PM）获得临床批准，同时多种制剂正在进行临床试验。另外，多项研究使用纳米载体如脂质体、外泌体等结合不同的化疗药物，从而优化治疗效果，同时最大限度地减少副作用。

　　CA4-NPs与MMP9-DOX-NPs联合增强化疗效果

　　2.2 放疗增敏

　　无论疾病分期如何，放疗是肺癌患者最常用的治疗方法之一。放射治疗类型包括全身放射治疗、外部放射治疗和内部放射治疗。然而，放疗患者的总体生存率仍远未达到理想水平，这主要是由于放射抗性的产生，而这通常是由缺氧的普遍存在和癌症干细胞的可塑性引起的。目前，基于Au（金），Bi（铋）和Lu（镥-177）的纳米颗粒由于其高X射线吸收和独特的物理化学性质而被认为是潜在的辐射增敏材料。另外，纳米材料还可通过缓解肿瘤乏氧或通过活性氧生成改善细胞毒性作用来增强放疗疗效。

　　EGF@DOX-NPs联合放疗增强放化疗疗效

　　2.3 联合免疫治疗

　　近年来，免疫疗法尤其是免疫检查点疗法在肺癌的治疗中得到了广泛的研究和应用。虽然已有很多临床证据支持免疫检查点抑制剂（ICIs），例如PD-L1、CTLA-4等。该系列ICIs治疗对肺癌患者的作用，但由于其免疫作用机制，ICIs还可诱导一系列免疫相关不良反应，另外一些患者可能对ICIs治疗无反应。因此，联合免疫治疗是一种很有前途的策略，可以有效地提高其敏感性和可用性。不少研究发现一些化疗药物如紫杉醇、顺铂等的纳米制剂可通过诱导免疫原性死亡或影响免疫检查点分子的表达从而显著提高ICIs治疗肺癌的疗效，另外，一些纳米乳剂或水凝胶等还可以通过多次刺激和长期释放来促进癌症疫苗样效果。

　　Z@M-R NPs通过PD-L1增强免疫治疗疗效

　　2.4 优化消融治疗

　　射频消融术（RFA）是一种一步微创手术，在无法手术的患者中具有良好的耐受性。局部RFA治疗联合全身治疗，如化疗、靶向治疗和免疫治疗，已被证明可以通过减少肺癌复发率来提高肺癌患者的生存率。另外研究发现RFA可以通过肿瘤抗原释放潜在地触发特异性免疫反应，因此，纳米药物和RFA的结合可能是改善抗肿瘤免疫反应的一个立足点。

　　光疗是一种非侵入性的治疗方法，可作为无法进行手术切除的局限性中枢性NSCLC患者的替代治疗方法。目前，多种纳米材料包括磁性或金属纳米粒子、碳纳米管、二维材料、量子点等可通过设计以携带光热剂或光敏剂，并且促进其在促进肿瘤部位的积累。

　　Pt-CuS-PNTs增强光疗疗效

　　3. 克服耐药的辅助纳米药物

　　耐药性是所有癌症治疗方案中导致治疗失败的主要问题之一，特别是化疗和分子靶向治疗，纳米药物治疗在应用一段时间后也可能会出现这个问题。其中，通过纳米系统靶向线粒体治疗有望达到克服耐药的效果；另外，利用纳米材料重塑或靶向肿瘤微环境在逆转耐药性方面也显示出巨大的潜力；而通过基于纳米材料的核酸递送靶向耐药或基因突变的关键蛋白已成为另一种有前景的策略。

　　Polymer@Gef-siRNA NPs共递送YAP-siRNA克服吉非替尼耐药

　　4. 总结

　　总的来说，基于纳米药物的肺癌治疗在改善常规治疗方面显示出巨大的潜力，具有更高的疗效和更低的全身不良事件。目前，有大量的新型治疗制剂正在研究中。尽管纳米药物在辅助肺癌治疗中的应用仍存在一些阻碍其实用性的挑战，但纳米药物为我们带来了肺癌治疗的新见解和新希望。

　　浙江大学医学院附属第四医院王凯教授，陈炜钰研究员和美国威斯康星大学麦迪逊分校蔡伟波教授为本论文的共同通讯作者，浙江大学医学院博士研究生徐亦鸣为本论文的第一作者。

　　本 期 作 者

　　徐亦鸣 博士研究生

　　浙江大学医学院

　　陈炜钰 研究员、硕士生导师

　　浙江大学国际健康医学研究院/医学院附属第四医院 研究员、硕士生导师、呼吸与危重症医学科-副主任

　　浙江省海外高层次人才（省引才计划）

　　金华“双龙计划”创新领军人才

　　浙江省超声医学工程学会理事

　　浙江省抗癌协会核医学与分子影像专委会委员

　　浙江省医师协会数字医学专委会委员

　　蔡伟波 教授、博士生导师

　　美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin−Madison，UW−Madison）放射学系、医学物理系、材料科学与工程系、药学系终身教职Vilas杰出成就教授

　　任AJNMMI和J Nanobiotechnology主编

　　Eur J Nucl Med Mol Imaging副主编

　　王凯 教授、主任医师、博士生导师

　　浙江大学医学院附属第四医院 院长

　　浙江大学医学院附属第四医院和“一带一路”国际医学院 党委副书记

　　Cancer Letters杂志编委

　　浙江省抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

　　浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员

　　浙江省医学会临床试验和伦理分会副主任委员

　　浙江省抗癌协会抗癌药物专委会副主任委员

　　中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员

　　中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考

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