小细胞肺癌占肺癌的比例为10%~15%，70%的小细胞肺癌在诊断时处于广泛期，5年生存率仅为7%左右。以铂类药物为基础的双药治疗是这部分患者的一线标准治疗选择，但获益有限，中位OS仅为9-10个月。免疫检查点抑制剂联合化疗，为广泛期小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

　　2018年，IMpower133研究发现，阿替利珠单抗联合含铂双药治疗给患者带来OS的获益，而CASPIAN研究则证实度伐利尤单抗联合化疗也可以给患者带来相应生存获益，而两款针对PD-1的免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗及帕博利珠单抗联合化疗却没有达到阳性结果。2022年斯鲁利单抗的III期临床研究公布数据，斯鲁利单抗联合含铂双药治疗可以给患者带来生存获益，首次证实了PD-1抑制剂在小细胞肺癌患者中的疗效。目前，小细胞肺癌患者的一线免疫治疗选择众多，但没有直接的头对头研究来比较这几款药物的疗效。

　　近期，来自我国湘雅医院的学者通过网络荟萃分析的方式，比较了目前在广泛期小细胞肺癌患者中已经公布临床研究数据的相关药物，包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗、伊匹木单抗等的疗效及安全性。

　　结果发现：在这几款药物中，斯鲁利单抗给患者带来了最大获益，在脑转移及吸烟患者中，斯鲁利单抗同样获益明显。最新研究结果发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology杂志。

　　研究封面

　　研究方法

　　研究者根据2000年1月至2022年11月在PubMed、Embase、Cochrane 和 Web of Science 数据库上发表的系统综述和荟萃分析的首选报告项目进行文献检索。所有研究的试验组均为化疗联合免疫检查点抑制剂，且主要研究终点为PFS和OS，此研究旨在分析何为广泛期小细胞肺癌一线最佳治疗。

　　研究基于PICO（人群、干预、比较和结果）原则，纳入随机对照试验（RCT）的相关结果并汇编生成包含特定研究信息的表格。使用Cochrane偏倚风险评估工具评价RCT。研究采用频率学网络荟萃分析（NMA），通过固定效应多变量荟萃回归模型来比较广泛期小细胞肺癌患者不同治疗方案的有效性[OS和PFS的HR, ORR的优势比(ORs)和对应95% CI]和安全性[任何等级和 ≥3 级TRAE、任何等级和 ≥3 级irAE、导致治疗中断的 AE、死亡风险比(RRs) 和对应95% CI]。对所有参与比较的治疗方案根据其P-score值（范围 0~1）大小进行治疗优势排名。P-score可被解释为一种治疗方案优于其他治疗方案的概率，某评价指标上P-score值越大，提示该治疗方案在这一指标方面的优势越大。

　　研究结果

　　最终纳入7项RCT，包括CA184-156研究(III期)、ECOG-ACRIN EA5161研究(II期)、KEYNOTE-604研究(III期)、IMpower133研究(III期)、CASPIAN研究(III期)、CAPSTONE-1研究(III期)、ASTRUM-005研究(III期)，共计3822例患者，共涉及8项治疗策略。

　　根据OS、PFS、ORR对治疗方案排序

　　OS分析结果显示，与单纯化疗相比，多数化疗联合免疫检查点抑制剂方案均给患者带来了生存获益，而斯鲁利单抗联合化疗是降低死亡几率最有效的治疗策略，P-score值位于首位，为0.8704，降低了37%死亡风险，HR=0.63。PFS分析结果显示，联合不同的治疗方案与化疗相比，多数展示了PFS的获益，而斯鲁利单抗联合化疗是降低病情进展几率最有效的治疗策略，P-score值位于首位，为0.9906，HR=0.48。ORR分析结果同样显示，多数治疗策略相较于化疗均展示了更好的获益，斯鲁利单抗联合化疗的客观缓解率最高，P-score值位于首位，0.8712，OR=0.48。

　　斯鲁利单抗联合化疗对比其他研究的生存风险比森林图

　　值得一提的是，研究者通过对纳入研究的患者特征进行多变量元回归分析后，发现总的 p 值小于 0.05，因此在进一步亚组分析中发现，在脑转移及吸烟患者中，斯鲁利单抗联合化疗的获益最为明显。

　　安全性数据汇总分析中，根据P-score值对安全性最低的治疗策略进行了排名。其中，纳武利尤单抗联合化疗的TRAEs最高，度伐利尤单抗和tremelimumab联合化疗的irAEs最高，伊匹木单抗联合化疗的导致治疗中断的 AE最高，度伐利尤单抗和tremelimumab联合化疗的死亡风险比最高。

　　根据安全性对治疗方案排序

　　讨论与结论

　　小细胞肺癌的恶性度高，进展快，早期广泛转移，预后差。小细胞肺癌的治疗是困难且持续的临床挑战。免疫治疗的出现为广泛期小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择，多种新的免疫方案的问世也在治疗中发挥着越来越大的作用。同时，患者一线治疗进展进行二线治疗的比例很高，因此一线治疗策略的选择显得尤为重要，亟需高效的一线治疗方案来最大限度地提高患者的长期生存率。另一方面，安全性数据表明每种治疗对于改善患者预后和生活质量(QoL)重要性。

　　据我们所知，这是第一份系统综述和网络荟萃分析报告，包括接受一线免疫联合化疗治疗的广泛期小细胞肺癌患者最全面的数据。该网络Meta分析提供了可靠且可重复的证据，支持免疫化疗作为广泛期小细胞肺癌患者一线治疗的有效性和安全性。目前，广泛期小细胞肺癌患者一线免疫治疗选择众多，研究表明，斯鲁利单抗联合化疗表现出更好的OS、PFS和ORR结果，安全性可控，在以上几项指标的获益上排名第一，可能成为广泛期小细胞肺癌患者最佳治疗选择。

　　近期，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗和特瑞普利单抗也公布了其针对广泛期小细胞肺癌的III期研究数据，疗效与既往的PD-L1结果相似。由此提示我们同一靶点的不同大分子药物因序列差异可具有不同的临床疗效。而META分析为临床试验间对比和疗效差异分析提供了间接证据。未来也期待有新的META研究纳入RATIONALE-312和EXTENTORCH研究数据进行对比。