自IMpower010试验开启可切除非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助免疫治疗以来，NSCLC围手术期免疫治疗迎来多项重磅试验结果，治疗格局不断改变。尤其是今年以来，KEYNOTE-671、NADIM II、Neotorch以及AEGEAN等试验结果相继公布（其中前两项研究结果已在《新英格兰医学杂志》[NEJM]发表）。

　　这些试验均证实NSCLC围手术期免疫治疗可显著提高病理学完全缓解率（pCR）和无事件生存率（EFS）。需要指出的是，前三项研究所涉及的药物帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和特瑞普利单抗都是PD-1抗体；与AEGEAN试验所涉及的度伐利尤单抗（PD-L1抗体）不同。

　　北京时间10月23日晚，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 2023年会期间，NEJM同步发表AEGEAN试验结果。至此，围手术期免疫治疗的最后一块拼图宣告完成。《NEJM医学前沿》特邀广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区梁文华教授解读该项研究。

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　　梁文华*，黎才琛

　　广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区

　　*通讯作者

　　最后一块拼图

　　近年来，免疫检查点抑制剂在围手术期治疗中的应用成为肺癌领域最受关注的话题之一，并极大地改变了治疗理念。去年，CheckMate 816发布了第一个关于术前新辅助PD-1（纳武利尤单抗）的证据[1]，而KEYNOTE-091（帕博利珠单抗）和IMpower010（阿替利珠单抗）则分别提供了PD-1和PD-L1术后辅助治疗的证据[2,3]，这些都被视为肺癌治疗史上的里程碑。然而，这些研究除了引发新辅助和辅助治疗之争外，还缺乏关于是否需要采用"新辅助-手术-辅助"夹心饼模式的重要证据。

　　我们团队在2019年针对ⅢA-N2期肺癌治疗模式进行网状荟萃分析，平行比较了既往随机对照试验的治疗模式，其中包括手术、化疗、放疗的各种组合，但不包括靶向治疗和免疫治疗[4]。我们发现，手术前后予以化疗的夹心饼模式在所有治疗模式中表现出最佳疗效。化疗如此，免疫呢？从原理上看，笔者并不认为它们效果相同。在绝大多数情况下，化疗无法完全清除癌细胞，只能压制其生长，因此延长使用周期可能会产生更好的效果，而免疫治疗的原理和疗效则与此不同。

　　今年各大肿瘤会议公布的研究结果主要集中在围手术期全程使用免疫治疗的数据。KEYNOTE-671（帕博利珠单抗）[5]、RATIONALE-315（替雷利珠单抗）[6]和Neotorch（特瑞普利单抗）[7]均报道了积极的研究结果，但这些结果都是基于PD-1抗体的证据。2023年10月23日，关于度伐利尤单抗的AEGEAN研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表，为围手术期PD-L1提供了首个证据，这也是围手术期免疫治疗在PD-1和PD-L1抑制剂证据图谱上的最后一块拼图[8]。自此，PD-1和PD-L1抑制剂在围手术期治疗中的确证性试验正式结束，没有人会再质疑是否应在围手术期使用免疫治疗。不管是支持新辅助、辅助还是夹心饼模式的人，都可以找到自己的理论依据。

　　AEGEAN研究是第一个探索PD-L1抑制剂围手术期治疗的大规模3期临床试验，其研究设计非常严谨，包括对无事件生存期（EFS）的定义以及样本量估算等，读者可以自行细读。该研究的独特性和严谨性是它被NEJM青睐的重要原因。AEGEAN研究的主要结果已经在今年的美国癌症研究学会（AACR；主要结果）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO；手术结局）年会和世界肺癌大会（WCLC；EGFR突变人群）上进行了报告，现在正式在NEJM杂志上发表。

　　该研究纳入了802例患者，采用1:1随机分组，将患者分配到试验组和对照组（试验组：度伐利尤单抗+含铂双药化疗新辅助治疗，持续4个疗程；度伐利尤单抗辅助治疗，持续12个疗程；对照组：安慰剂+化疗新辅助治疗，安慰剂辅助治疗）。研究将疾病分期（Ⅱ期 vs. Ⅲ期）和PD-L1表达情况（<1% vs. ≥1%）作为分层因素。研究的主要终点是病理学完全缓解率（pCR）和EFS，次要终点包括主要病理学缓解率（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量。疗效分析采用了排除已知EGFR或ALK阳性患者的意向性治疗（mITT）人群。

　　试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月（HR，0.68; 95% CI，0.53~0.88; P=0.004）。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异为13%（95% CI，8.7%~17.6%；P<0.001）；MPR率分别为33.3%和12.3%，差异为21%（95% CI，15.1%~26.9%；P<0.001）。同时，在各亚组中也观察到试验组具有更好的pCR结果。3级和4级不良事件（AE）的发生率分别为42.4% 和43.2%。为了方便了解最新进展，以下是几个重要研究的设计和疗效结果的总结。

　　表1.横向对比目前现有随机对照试验证据

　　NA：数据不可及；NR：中位数据未达到；R：resection，手术。

　　一些细节的思考

　　相比已知的主要结果，笔者更希望探讨AEGEAN研究中几个值得关注的细节。尽管不同试验之间不宜进行直接比较，但从间接的横向对比来看，AEGEAN研究中的pCR值以及相对于化疗的提高幅度似乎不低于使用PD-1抗体的KEYNOTE-671研究，这与我们对晚期NSCLC中免疫检查点抑制剂治疗疗效的认知有所不同。在早期NSCLC围手术期治疗中，PD-1和PD-L1抑制剂谁胜一筹仍未明确。此外，PD-1和PD-L1抑制剂的有效人群是否重叠，这是将来要确定的问题。

　　从亚组分析的结果可知，PD-L1表达和疗效之间存在一定的正相关性，结合KEYNOTE-671研究的亚组分析，我们可以看出，在免疫联合化疗新捕助治疗中，PD-L1表达水平仍可能预测疗效，这与我们之前在晚期肺癌中得出的经验不同。我们团队之前进行的关于生物标志物单臂研究的荟萃分析也证实了这个结论，PD-L1和TMB水平仍然可以预测新辅助免疫联合化疗的治疗效果[9]。

　　出于兴趣，笔者也专门关注了分期亚组的数据：与Ⅱ期相比，Ⅲ期患者的pCR率下降，提示随着疾病分期增加，免疫治疗疗效下降。我们团队今年在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上发表的一项研究[10]纳入了已经发表的数项新辅助治疗研究，也观察到了类似的现象。通过基础转化研究，我们首次发现，对于淋巴结阳性患者，转移到淋巴结的癌细胞会抑制淋巴结内B细胞的成熟过程，从而导致原发肿瘤无法形成成熟的三级样淋巴结结构，进而降低免疫治疗的疗效。另外，我们在International Journal of Surgery杂志上发表的另一项研究通过RNA-seq的方法提示淋巴结内记忆性T细胞的含量决定了免疫治疗的疗效[11]。

　　从这些证据可以看出，早期应用免疫治疗能够获得更大的益处，即肿瘤牵涉的部位越多，肿瘤对机体的免疫抑制也越强，这不利于免疫治疗达到最佳效果。今年MD Anderson张玉蛟教授的I-SABR研究纳入IB-ⅡA期NSCLC患者，其HR达到0.38，也间接证实了这一规律[12]。因此，将免疫治疗合理地提前至更早的分期，从原来的手术优先，迈进到从肿瘤和免疫特性的角度出发，更加整体地选择治疗策略，是一个必然趋势。

　　此外，AEGEAN研究纳入目前人数最多的EGFR突变人群，并将其突变作为预设的探索性亚组进行了分析，结果显示，免疫治疗并没有带来显著获益。在EGFR突变患者中，pCR率仅从0%提高到3.8%，MPR从4%提高到7.7%，EFS的HR为0.86。笔者认为这可能是由于大部分EGFR敏感突变本身的低免疫原性所导致的，只有少部分免疫原性较高的EGFR敏感突变或罕见突变才能从免疫治疗中获益。在以晚期肺癌为研究对象的IMpower150研究中，EGFR突变亚组预后显著改善（可能是选择性入组的影响）[13]，而入组人群更广泛的IMpower151研究却呈阴性结果（其中大部分为敏感突变），也是一个类似的情况[14]。因此，对于绝大部分EGFR突变患者，免疫治疗可能并不适用，靶向治疗和化疗仍然是主要治疗策略。

　　下一步要解决的关键问题

　　目前看来，围手术期免疫治疗的证据拼图已经相对完整，我们需要着手解决"怎么用"的问题。首先是围手术期免疫治疗的模式选择。根据现有数据，与单纯新辅助或辅助治疗相比，围手术期夹心饼模式的HR略微更优，这提示一小部分患者可能通过术后追加治疗获益，但同时大多数患者可能已达到疗效的瓶颈。因此，围手术期的术后治疗方案需要根据前期治疗反应进一步个体化。

　　第二个问题是治疗的周期数。尤其是术后阶段，是否真的需要长达10多个疗程的巩固？笔者认为目前的临床试验并未回答这个问题。当然，我们也期待这些大型研究的主要研究者们针对这个问题进行一些有益的post-hoc分析，例如比较不同术后周期治疗次数对预后的影响。至于术前3~4个周期已经成为主流设计，我们之前在TLCR发表的回顾性分析也提示了4个周期的优势[15]。至于术后巩固阶段如何个体化，比如根据是否达到pCR/MPR决定是否需要辅助治疗，需进行多少个周期，是否根据免疫激活或持久记忆状态的评估和监测来指导，这些问题需要留给大家去思考和研究。

　　第三个问题是，目前看来围手术期化疗+免疫治疗已经达到瓶颈，是否有进一步增效的思路，特别是对那些疗效较差的患者群体？例如，可以考虑加入抗血管治疗。闫小龙教授团队的研究显示，在免疫化疗基础上联合使用安罗替尼，pCR率达到了56.4% [16]。虽然这是一项单臂研究，但这个结果令人鼓舞，值得我们重视。另外，双重免疫疗法也进行了一些初步探索，例如INCREASE研究尝试了双重免疫+放化疗的方案，其pCR率达到了63% [17]。

　　结  语

　　随着AEGEAN研究结果的发表，围手术期免疫治疗的证据问题已经得到了明确。回顾免疫治疗研究的当初，不禁感慨，循证医学可以确保诊疗水平的下限，而优秀的医生应该要超越循证医学，通过洞察本质看到未来。2020年，距离CheckMate 816研究公布结果还有两年时间，在何建行教授的领导下，我们组织制定了第一个关于新辅助免疫治疗的专家共识[18]，我们推荐的要点至今仍然适用，只是现在有了更多的证据支持。再回溯到2014年，一位患者确诊为Ⅲ期鳞癌，当时我们建议他接受PD-1抑制剂联合化疗作为新辅助治疗方案。假如他当时选择了这个在十年后已成为标准治疗的方案，也许他此刻也在读着这篇述评？

　　可切除非小细胞肺癌的度伐利尤单抗围手术期治疗

　　Perioperative Durvalumab for Resectable Non–Small-Cell Lung Cancer

　　Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al., for the AEGEAN Investigators

　　DOI: 10.1056/NEJMoa2304875

　　摘 要

　　背景

　　新辅助或辅助免疫疗法可改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的结局。围手术期治疗方案可将两者优势结合，改善患者远期结局。

　　方法

　　我们将可切除NSCLC患者（根据第8版《AJCC癌症分期手册》，分期为Ⅱ至ⅢB[淋巴结分期N2]）随机分组，在术前接受铂类化疗联合度伐利尤单抗或联合安慰剂（每3周静脉注射一次，给药4个周期），在术后接受度伐利尤单抗或安慰剂辅助治疗（每4周静脉注射一次，给药12个周期）。根据疾病分期（Ⅱ期或Ⅲ期）和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）表达水平（≥1%或<1%）进行分层随机化。主要终点是无事件生存期（定义为至发生以下最早一项的时间：导致无法手术或无法完成手术的疾病进展、疾病复发[通过独立集中审核方式盲法判定]或全因死亡）和病理完全缓解（集中判定）。

　　结果

　　共计802例患者被随机分配接受度伐利尤单抗（400人）或安慰剂（402人）治疗。度伐利尤单抗组的无事件生存期显著超过安慰剂组。第一次期中分析时，疾病进展、复发或死亡的分层风险比为0.68（95%置信区间[CI]，0.53~0.88；P=0.004）。12个月界标分析时，度伐利尤单抗组的无事件生存率为73.4%（95% CI，67.9~78.1），而安慰剂组为64.5%（95% CI，58.8~69.6）。度伐利尤单抗组的病理完全缓解率显著高于安慰剂组（最终分析结果为17.2% vs. 4.3%；差异，13.0个百分点；95% CI，8.7~17.6；对402例患者数据进行期中分析时P<0.001）。无论疾病分期和PD-L1表达水平如何，在无事件生存期和病理完全缓解率方面均观察到获益。度伐利尤单抗组3级或4级不良事件的发生率为42.4%，安慰剂组为43.2%。在改良意向性治疗人群的疗效分析中，62例有EGFR或ALK改变的患者数据被排除。

　　结论

　　在可切除NSCLC患者中，与单纯新辅助化疗相比，度伐利尤单抗围手术期治疗联合新辅助化疗显著提高无事件生存率和病理完全缓解率，且安全性与每种药物单药治疗的情况一致。（ AEGEAN在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03800134。）

　　参考文献

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　　作者介绍

　　梁文华，广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区主任，教授，博士生导师。广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任，呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长。国家优青基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，广东杰出青年医学人才，广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委，广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委，中国抗癌协会肺癌专委会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专委会委员，Transl Lung Cancer Res副主编，《中华医学杂志》编委。至今已在J Clin Oncol、NEJM、BMJ、Lancet Oncol、Chest等杂志发表SCI论文220余篇。荣获ASCO Merit Award，人民网“国之名医”，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队奖。