一种疾病被称为罕见病，不仅仅只是因为其具有发病率低、患病人数少的特点，也与其种类繁多、诊断困难、病情发展多变、治疗手段有限以及治疗费用昂贵的特点密切相关[1]。罕见病患者承受着疾病痛苦以及高额诊疗 用的双重打击，这不仅给患者家庭带来了严重的负担，也给国家医疗出了一道难题。现如今，国家对于罕见病的诊治越发重视，2023年9月18日，国家卫生健康委等六部门联合发布了《第二批罕见病目录》，此次目录共纳入了86种罕见病，本文针对第二批罕见病目录中与呼吸系统密切相关的病种，浅谈这些罕见病的临床特征及其治疗药物的可及性。

　　1、α-１-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1-antitrypsin deficiency AATD）

　　α-１-抗胰蛋白酶（AAT）是一种关键的蛋白酶抑制剂，在人体内可以保护正常细胞以及组织器官不受蛋白酶的破坏。AATD是一种先天性的代谢病，是因为AAT基因的点突变、缺失和插入等引起基因表达失常。最常见的点突变是肽链第342位的谷氨酸被赖氨酸所取代，影响了酶的电荷分布以及蛋白质的三级结构，最终可能引发AAT产生聚合反应[2]，从而导致进入循环的蛋白酶抑制剂减少，最终个体的AAT严重缺乏。在正常人体中，肺具有完整的抗蛋白酶系统，当AAT缺乏时会引起肺脏蛋白酶-抗蛋白酶系统的严重失衡，导致肺部组织损伤，最终会发生慢性阻塞性肺病、肺气肿等肺部疾病[3]。

　　嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的失控与AATD患者发生肺气肿密切相关，因而通过补充AAT防止蛋白酶和蛋白酶抑制因子比例失调从而防止病情的进一步发展是可行的。由美国Alpha公司研发的Aralastα-1蛋白酶抑制剂为AATD患者的治疗带去了希望。

　　2、 ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis）

　　抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAVs）是一种以内皮损伤、血管炎症和组织损伤为特征的一种罕见疾病，它包含了三种类型的小血管炎：显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）、和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。该病的具体发病机制尚未明确，涉及遗传、环境、免疫等多方面因素[4]。肺脏拥有丰富的血管系统，因此是AAV的常见受累器官，ANCA相关性血管炎累及肺部不仅可能发生呼吸衰竭、大咯血等并发症严重影响其预后，严重者可引起死亡[5, 6]。

　　近些年来针对ANCA相关性血管炎的药物研究有所进展。Avacopan是一种人类C5a受体（C5aR）的口服拮抗剂，可能成为AAV中糖皮质激素的替代品[7]。美泊利珠单抗是一种抗IL-5抗体，它可以选择性识别并结合IL-5，阻断IL-5与受体在嗜酸性粒细胞表面的结合，从而减少嗜酸性粒细胞的生长，对多种原因引起的嗜酸性粒细胞增多的疾病有着一定的治疗作用[8]。中国国家药监局（NMPA）公示显示，葛兰素史克（GSK）公司的美泊利珠单抗（mepolizumab，曾用名：美泊利单抗）注射液已在中国获批上市。美泊利珠单抗是一款“first-in-class”抗IL-5人源化单克隆抗体，也是全球首个获批的抗IL-5单抗。

　　3、炎性肌纤维母细胞瘤（Inflammatory myofibroblastic tumor）

　　炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)是一种很少转移的中度恶性的间叶性肿瘤[9]，其发病机制尚未明确，可能与感染引起的机体过度免疫反应有关，也可能与遗传相关。IMT主要影响年轻人(儿童、青少年和年轻人)。IMT累及肺脏最常见，但也可见于身体各个部位，如胃和肠系膜等[10]。IMT的临床表现缺乏特异性，患者可出现发热、咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等症状[11]。

　　手术治疗仍然是肺IMT的主要治疗方式，局部肿瘤切除后预后良好[12]。James E Butrynski等人[13]的研究首次报道了克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的IMT患者，后续也有许多研究发现ALK抑制剂（如克唑替尼）用于治疗IMT是有效的[14-16]。靶向治疗的发展推动了IMT治疗模式的进步。辉瑞制药公司的赛可瑞（克唑替尼胶囊）是中国唯一获批用于治疗ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC的双靶点靶向药物，一线应用为ALK阳性患者后续治疗提供更多可能。

　　4、恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma）

　　恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种起源于胸膜间皮细胞的罕见的侵袭性恶行肿瘤，有大约80%MPM患者有石棉暴露的病史[17]，接触后发病潜伏期可达40年，但是石棉致癌的具体分子机制相当复杂，现在尚未完全清楚[18]。部分遗传因素也能促进MPM的进展和影响预后[19]。大部分MPM患者临床表现为气促和胸痛，胸部影像学检查通常发现有单侧胸腔积液和胸膜增厚。

　　传统方法治疗 MPM 的效果不理想，如手术难以彻底清除肿瘤组织且创伤较大。培美曲塞二钠是一种多靶点抗叶酸药物，最早由美国礼来公司研发，用于治疗恶性胸膜间皮瘤和局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞癌。现如今唯一批准的治疗方案是培美曲塞加顺铂，没有标准的二线治疗[20]。

　　5、发作性睡病（Narcolepsy）

　　发作性睡病是一种罕见的睡眠-觉醒障碍性疾病，好发于儿童与青少年[21]。发作性睡病分为经典发作性睡病（NT1）和2型（NT2）。猝倒发作是NT1的特征性症状，通常伴有脑脊液下丘脑分泌素（Hcrt）水平下降。NT2以日间过度思睡（EDS）为主要临床特征，一般不伴有猝倒发作和脑脊液Hcrt水平变化。目前研究认为发作性睡病的发病机制与遗传、感染以及自身免疫有关[21-23]。

　　在中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）[24]提出，治疗 EDS 的首选药物是替洛利生（Ⅰ级推荐，A 级证据），替洛利生是新型组胺 H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增加中枢神经系统内源性组胺和其他兴奋性神经递质的释放达到改善EDS和猝倒的作用。2023年6月30日，中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准盐酸替洛利生片(铧可思®)用于治疗发作性睡病(Narcolepsy)成人患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝倒，为我国患者提供安全、有效和便捷的治疗新选择。

　　6、新生儿持续肺动脉高压（Persistent pulmonary hypertension of the newborn）

　　新生儿持续肺动脉高压（PPHN）又称持续胎儿循环，是多因素引起出生后新生儿肺血管功能障碍从而导致肺血管阻力没有迅速降低，肺循环压力持续高于体循环压力，进而体循环的静脉血难以进入肺循环进行氧合，并且体循环的血液在卵圆孔未闭处以及动脉导管处右向左分流，从而导致低氧血症、紫绀等紧急病理状态，降低新生儿生存率[25]。PPHN的具体发病机制尚未完全明确，肺血管内皮细胞功能、免疫反应和平滑肌细胞功能等均与发病有关[26]。

　　吸入用一氧化氮（INOmax）是一种选择性血管扩张剂，能高度选择性扩张肺血管从而降低肺动脉压力[27]。(INOmax)于1999年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。美国处方信息表示，对于妊娠＞34周合并低氧呼吸衰竭得新生儿来说，INO可以降低体外膜氧合（ECMO）的使用。2022年3月11日兆科药业生产的INOmax经国家药品监督管理局审查后获批上市。

　　7、原发性免疫缺陷（Primary immunodeficiency）

　　原发性免疫缺陷病（PID）是一组由于基因异常导致免疫活性物质、免疫活性细胞以及免疫器官功能异常，最终导致机体免疫功能紊乱而引发各种病原体感染以及并发症的临床综合征。目前国际免疫学会联合会将400多种原发性免疫缺陷病分为十类[28]。PID的临床特征主要表现为反复、持久、重度感染，其中以呼吸道感染最为常见。PID合并感染的症状以及体征并不典型，具体的病原菌以及感染灶通常难以确定，是临床上较为棘手的问题。PID具体发病机制尚未明确，目前认为与遗传关联较大。

　　当前对于PID的治疗措施主要为：免疫球蛋白替代治疗、造血干细胞移植、基因治疗以及抗感染治疗[29]。大约有80%的PID患者存在不同程度的免疫球蛋白缺乏，规律使用免疫球蛋白替代治疗是治疗抗体缺陷病最根本的方法，可以在一定程度上提高患者的生活质量，延长PID患者寿命。虽然皮下注射免疫球蛋白（SCIG）和静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）在临床疗效方面没有显著差异，但是SCIG在系统耐受性方面优于IVIG。2006年，美国批准了第一个获得皮下注射免疫球蛋白许可的产品[30]，推动了皮下注射免疫球蛋白的治疗发展。

　　8、进行性纤维化性间质性肺疾病（Progressive fibrosing interstitial lung disease）

　　纤维化间质性肺病（f-ILD）谱是指一组以肺部纤维化及炎症病变为特征的异质性疾病，具体包括特发性肺纤维化（IPF）、慢性过敏性肺炎、结缔组织病（CTD）相关ILD（CTD-ILD）、纤维化非特异性间质性肺炎（fNSIP）。进行性纤维化间质性肺疾病（PF-ILD）是一种在针对基础ILD诊断进行常规治疗的情况下仍持续进展的表型，可导致患者肺功能、呼吸症状以及生活质量进行性恶化[31]。IPF是典型的进行性纤维化ILD，几乎所有IPF患者都会存在肺功能持续下降的现象[32]。专家共识[33]对PF-ILD提出了定义：进行了最大限度的常规治疗后患者疾病仍在进展，在治疗后24个月满足下列一条标准即可诊断：1、FVC相对下降≥10％；2、FVC相对下降≥5％，HRCT显示肺纤维化增加（根据胸部放射专家的评估）；3、FVC相对下降≥5％，DLCO下降≥15％；4、FVC相对下降≥5％，同时症状加重；5、症状加重，同时HRCT显示肺纤维化增加（根据胸部放射专家的评估）。

　　针对不同类型的肺纤维化，治疗方案也不尽相同，因此在基线水平作出准确诊断对于指导药物选择具有重要意义。国际共识指出[33]针对过敏性肺炎患者应尽早除去致敏抗体，而对于CTD-ILD的患者来说应选择合适的免疫抑制剂。一旦出现了进行性肺纤维化的表现，建议联合抗纤维化药物治疗。尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，临床数据表明，尼达尼布可抑制肺纤维化进展过程[34]。研究指出，接受尼达尼布抗纤维化治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者肺功能恶化速度更慢[35]。共识表示，对于常规治疗后仍出现进行性肺纤维化的非特发性肺纤维化的间质性肺病，抗纤维化治疗可考虑作为二线用药。  尼达尼布也已被美国食品药品管理局授予突破性疗法认定及优先审评认定，并且于2020年3月在美国获得应用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗许可。

　　（https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-group-progressive-interstitial-lung-diseases. Last accessed June 2020.）

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　　作者介绍

　　梁潘巧 硕士研究生

　　• 2023级硕士研究生（导师:刘杰）

　　• 广州呼吸健康研究院（原广州呼吸疾病研究所）

　　• 广州医科大学附属第一医院

　　刘 杰 教授

　　• 主任医师  医学博士（导师：钟南山院士）

　　• 博士研究生导师  博士后合作导师

　　• 美国俄亥俄州辛辛那提大学总医院博士后

　　• 广州医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科

　　• 罕见病与间质性肺疾病专业组组长

　　• 国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院

　　• 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、呼吸疾病全国重点实验室

　　• 中华医学会呼吸病学分会呼吸遗传及罕见病筹备学组副组长

　　• 中国罕见病联盟呼吸病学分会全国副主任委员

　　• 中国初级卫生保健基金会华南区呼吸罕见病专业委员会主任委员

　　• 中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员

　　• 中国研究型医院学会罕见病分会第一届常务理事

　　• 广东省药学会罕见病专家委员会副主任委员兼呼吸学组组长

　　• 广东省医学会罕见病分会常务委员兼呼吸学组副组长

　　• 《医学分子生物学》杂志青年编委

　　• 2023年广东省“羊城好医生”荣誉称号

　　• 2003年广东省“抗击非典”三等功

　　• 2003年广州市“抗击非典”先进个人称号