北京时间2023年10月2日17时45分左右,2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院副教授卡塔林·考里科和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院RNA创新研究所德鲁·魏斯曼被授予这一荣誉,以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现,这些发现使得针对COVID-19的有效mRNA疫苗得以开发。
诺奖官网这样介绍卡塔林·考里科和德鲁·魏斯曼的研究贡献:
“两位诺贝尔奖获得者的发现,对于开发预防从2020年初大流行期间出现的COVID-19病毒的有效mRNA疫苗来说至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下,这两位诺贝尔奖获得者贡献出了前所未有的疫苗开发速度。”
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mRNA疫苗:一个有前景的想法
在我们的细胞中,DNA中编码的遗传信息被转移到信使核糖核酸(mRNA)中,后者被用作生产蛋白质的模板。20世纪80年代,出现了无需细胞培养即可生产mRNA的高效方法,即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域的应用,将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也随之兴起。
但障碍仍然存在。mRNA作为外源物质,体外转录进入人体后被认为是不稳定的,难以输送,需要开发复杂的脂质载体系统来封装mRNA。此外,mRNA进入人体后会激活人体的免疫系统,进而引发由mRNA本身引起的炎症反应,并可能导致mRNA还未发挥作用就被免疫系统清除。因此,研究人员开发用于临床目的的mRNA技术的热情一度遭遇挫折。
匈牙利生物化学家卡塔林·考里科却并没有因此气馁。20世纪90年代初,当时的她还是宾夕法尼亚大学的助理教授,尽管在说服研究资助者时遇到了困难,但她仍然坚持实现使用mRNA技术进行治疗的愿景。
考里科在宾夕法尼亚大学的一位同事对树突细胞很感兴趣,这种细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应方面具有重要功能,他就是免疫学家德鲁·魏斯曼。在新想法的刺激下,两人很快开始了合作,重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。
突破性发现:碱基修饰mRNA炎症反应减弱
考里科和魏斯曼注意到,体外转录的mRNA之所以会引起人体的炎症反应,是因为树突细胞会将其识别为外来物质,一旦识别成功,树突细胞便会被激活并释放炎症信号分子,但哺乳动物细胞转录的 mRNA 则不会引发同样的反应。
RNA由四种缩写为A、U、G和C的碱基构成,分别对应遗传信息的载体DNA中的A、T、G和C。哺乳动物细胞中RNA的核苷酸碱基经常被化学修饰,而体外转录的mRNA则没有。他们猜测,是否因为这一变量,才造成了树突细胞对不同类型RNA的不同识别反应。
为了找到答案,考里科和魏斯曼合成了不同的mRNA变体,每种变体的碱基都有独特的化学改变,他们将这些变体输送到树突细胞。
结果令人震惊:在mRNA中加入碱基修饰后,炎症反应几乎消失了。这一结果不仅表明,树突细胞在识别不同形式的mRNA时确实存在不同反应,更令考里科和魏斯曼意识到,他们的发现对利用mRNA进行治疗具有深远意义。两人最早于2005年公开发表了这一开创性的研究结果,比2020年COVID-19大流行早了15年。
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在2008年和2010年发表的进一步研究中,考里科和魏斯曼提出,与未经修饰的mRNA相比,经过碱基修饰的mRNA能显著提高蛋白质的产量,产生这种效果的原因是一种调节蛋白质生成的酶的活化程度降低了。他们发现,碱基修饰既能减少炎症反应,又能增加蛋白质的产生,从而消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。
应用:肿瘤治疗疫苗,mRNA下一个爆点?
由于考里科和魏斯曼的突破性发现,从2010年起,陆续有生物公司研发相关有效mRNA疫苗。据诺奖官网介绍,COVID-19大流行爆发后,两种核苷碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度得以开发,并早在2020年12月就已获得批准,其保护效果约为95%。其它几种基于不同方法的mRNA疫苗也被迅速引入,全球范围内共被接种130多亿剂次。mRNA疫苗挽救了数百万人的生命。
在新冠疫苗领域大获成功之后,mRNA下一个爆点或许在肿瘤治疗。
中国生物医药产业创新与转化联盟副会长回爱民博士介绍,除了传染病预防,未来mRNA产品还将会被应用于肿瘤治疗。此外,还有mRNA蛋白替代疗法,用于治疗先天性疾病、代谢性疾病等。
作为复星医药前执行总裁、全球研发总裁和科学委员会主任,回爱民博士早在2020年1月底开始推动复星医药和德国BioNTech达成mRNA疫苗在大中华区研究开发的战略合作,并主导了该疫苗复必泰在中国的临床前和临床研发,以及港澳台上市。如今回爱民博士选择在广州创业成立惠正奇医药,重点从事肿瘤及免疫领域mRNA创新药物的研发。
全球范围内mRNA技术已是热门赛道,国内多家上市药企也已经布局mRNA领域。石药集团今年3月宣布自主研发新冠mRNA疫苗获准纳入紧急使用。沃森生物今年7月公告显示,与复旦大学、上海蓝鹊生物共同研发的新冠mRNA疫苗Ⅲ期临床试验发布了期中分析报告。此外,康希诺生物、艾美疫苗均在积极推进新冠mRNA疫苗的临床实验。
除了新冠病毒疫苗,公开资料显示,mRNA的流感疫苗、猴痘疫苗、狂犬病疫苗等研发也正在紧锣密鼓当中。
“国内肿瘤领域mRNA研发目前处于初始阶段,未来肿瘤疫苗的初始突破还是会在特定的瘤种。从新冠疫苗的成功经验来看,这一技术的前景肯定是‘金光灿烂’的,我笃信mRNA科学,这也是为何要创立一家mRNA研发公司”,回爱民博士最后表示。
诺奖得主简介
卡塔林·考里科(左)和德鲁·魏斯曼(右)。图片来源:诺奖官网
卡塔林·考里科
1955年出生于匈牙利索尔诺克。于1982年获得塞格德大学博士学位,1985年之前一直在塞格德的匈牙利科学院从事博士后研究。之后,在费城坦普尔大学和贝塞斯达健康科学大学从事博士后研究。
1989年,考里科被任命为宾夕法尼亚大学助理教授,直至2013年。之后,成为BioNTech RNA制药公司的副总裁,后任高级副总裁。
2021年以来,担任塞格德大学教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授。
德鲁·魏斯曼
1959年出生于美国马萨诸塞州莱克星顿。
1987年,从波士顿大学获得医学博士和博士学位。曾在哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心接受临床培训,并在美国国立卫生研究院从事博士后研究。
1997年,魏斯曼在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了自己的研究小组。他是罗伯茨家族疫苗研究教授和宾夕法尼亚大学RNA研究所所长。
南方+见习记者 梅子仪 记者 严慧芳
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