据估计，全球约2%~18%的成人受慢性咳嗽（咳嗽时长＞8周）的影响。慢性咳嗽可导致患者生活质量大幅下降，并带来一系列并发症。尽管部分患者经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗后，咳嗽症状可以缓解，但临床上仍有10%~60%的慢性咳嗽患者经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明或治疗效果较差，这部分慢性咳嗽被称之为不明原因的慢性咳嗽或难治性慢性咳嗽。

　　不明原因或难治性慢性咳嗽目前尚无获批治疗方法，临床指南推荐使用言语病理学疗法（涉及言语、吞咽相关障碍康复的疗法）或神经调节剂对这部分患者进行治疗。需要指出的是，神经调节剂（包括吗啡、加巴喷丁、普瑞巴林和阿米替林）治疗可能具有剂量限制性不良反应（长期使用可能存在一定风险），且部分患者疗效较差。整体而言，不明原因或难治性慢性咳嗽的治疗仍存在未满足的临床需求。

　　P2X3拮抗剂（如gefapixant）是一类处于临床研究阶段的用于不明原因或难治性慢性咳嗽治疗的新型镇咳药。2022年3月《柳叶刀》（THE LANCET）发表的两项3期试验（COUGH-1和COUGH-2试验）的结果显示，gefapixant与安慰剂相比能显著降低不明原因或难治性慢性咳嗽患者的24小时咳嗽频率。论文指出，gefapixant（45 mg，每日两次）是“首个”在不明原因或难治性慢性咳嗽患者3期临床试验中显示出可观疗效和安全性特征的治疗药物。

　　近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一项重磅分析研究。通过对gefapixant既往随机试验的疗效数据进行汇总性分析，该研究发现，与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可降低不明原因或难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率、咳嗽严重程度，并改善这部分患者的咳嗽特异性生活质量。整体而言，gefapixant治疗或可为部分不明原因或难治性慢性咳嗽患者带来获益。

　　截图来源：JAMA

　　当前这项研究旨在对gefapixant的随机试验疗效数据进行系统性评估和剂量反应meta分析。研究共纳入2014年11月至2023年7月期间、11项gefapixant治疗不明原因或难治性慢性咳嗽（咳嗽时长＞8周）的平行或交叉随机临床试验。研究主要分析共涉及2980例患者。入组患者平均75.7%为女性；平均年龄为58.5岁；中位咳嗽持续时间为11.6年。

　　24小时咳嗽频率可降低20.7%

　　分析结果显示，gefapixant给药剂量与患者24小时咳嗽频率之间并不存在非线性关系。此外，线性模型的分析结果表明，与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可小幅降低患者的24小时咳嗽频率（频率降低16.0%）。值得一提的是，与安慰剂相比，每日两次60 mg剂量的gefapixant治疗可显著降低患者24小时咳嗽频率（频率降低20.7%）。

　　▲gefapixant给药剂量与患者24小时咳嗽频率之间的关系（图片来源：参考资料[1]）

　　日间咳嗽频率可降低22.8%

　　分析结果显示，gefapixant给药剂量与患者日间咳嗽频率之间可能存在非线性关系。剂量反应模型的分析结果显示，与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可小幅降低患者日间咳嗽频率（频率降低17.6%）。值得一提的是，在每日两次60 mg的剂量下，gefapixant相较于安慰剂或可明显降低患者日间咳嗽频率（频率降低22.8%）。

　　夜间咳嗽频率可降低13.1%

　　分析结果显示，gefapixant给药剂量与患者夜间咳嗽频率之间并无关系。低确定性分析证据表明，gefapixant相较于安慰剂降低了患者的夜间咳嗽频率（频率降低13.1%）。

　　咳嗽严重程度降低

　　分析发现gefapixant给药剂量与咳嗽严重程度之间存在非线性关系，但平行试验和交叉试验的分析结果存在显著差异。剂量反应模型的分析结果表明，与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可小幅降低患者咳嗽严重程度（基于咳嗽视觉模拟量表的评估结果）。

　　图片来源：123RF

　　咳嗽特异性生活质量改善

　　剂量反应模型的分析结果表明，与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可使咳嗽相关生活质量问卷（基于莱彻斯特咳嗽问卷）的评估结果平均提高1分。也就是说，gefapixant治疗潜在改善了不明原因或难治性慢性咳嗽患者的咳嗽特异性生活质量。

　　治疗相关不良事件

　　与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可导致更多治疗相关不良事件（如味觉相关不良事件）的发生（RR=2.7）。与每日两次45 mg剂量治疗相比，每日两次15 mg剂量gefapixant治疗相关不良事件的发生率更低，但与接受安慰剂治疗的患者相比仍更高（RR=1.4）。

　　小 结

　　总体而言，当前这项分析的结果表明，与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的gefapixant治疗可降低不明原因或难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率、咳嗽严重程度，并改善其生活质量；而在每日两次60 mg剂量的治疗下，gefapixant更是能显著降低不明原因或难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率。

　　需要指出的是，分析发现安慰剂也可明显改善不明原因或难治性慢性咳嗽患者的症状。这种安慰剂效应的背后具体机制为何，以及临床实践中是否同样存在此种安慰剂效应，未来仍有待进一步探索。

　　点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA官网阅读完整论文。

　　参考资料

　　[1] Elena Kum et al, Efficacy and Tolerability of Gefapixant for Treatment of Refractory or Unexplained ChroElena Kum et al, Efficacy and Tolerability of Gefapixant for Treatment of Refractory or Unexplained Chronic Cough: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2023.18035