导语

　　小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、转移早、预后差，初诊约2/3为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），铂类为基础的双药化疗是ES-SCLC30余年来的标准一线治疗，但只能给患者带来8～10个月左右的生存期[1]。免疫治疗的快速发展改变了ES-SCLC的治疗格局，为患者带来显著的生存获益。本文以指南为引，循证为据，探讨ES-SCLC治疗策略。

　　来自四川大学华西医院的一项最新研究[2]显示：在接受免疫联合治疗的过程中，有43%-66%的初治患者在早期治疗期间（4.4-6.5个月内）可能出现疾病进展，并且与单独化疗相比，可能无法从免疫治疗（ICI）中获益。ICI+EP/EC在ES-SCLC中的慢启动效应，导致短期内PFS率快速下降，在用药到起效的这段时间内发生进展的患者无法进入到维持治疗，从而失去了获得长拖尾的生存获益的机会。因此免疫联合治疗的起效时间对于广泛期小细胞肺癌的一线治疗非常关键。（图1）

　　文章分析对比了5项大型三期临床研究：IMpower133、CASPAIN、KEYNOTE-604、CAPSTONE-1、ASTRUM-005，发现斯鲁利单抗联合化疗的起效时间最快，只有1.2个月，其余4个方案均在4-6个月。这或许是ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合治疗组获得最长中位生存期，降低死亡风险最高达38%的原因。

　　指南推荐，循证引领，免疫治疗重塑ES-SCLC一线治疗新格局

　　2023年4月，《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）》正式更新发布，推荐免疫联合化疗为ES-SCLC的一线治疗Ⅰ级优选方案（图1）。可选择的免疫药物包括PD-1抑制剂斯鲁利单抗，PD-L1抑制剂阿得贝利单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，这4款免疫药物目前也均获国家药品监督管理局（NMPA）批准相关适应证。

　　图1.《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）》

　　斯鲁利单抗、阿得贝利单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的关键循证研究分别为ASTRUM-005[3]研究、CAPSTONE-1研究[4]、IMpower133研究[5]和CASPIAN研究[6]。如表1所示，ASTRUM-005[3]研究中位随访19.8个月，意向性治疗（ITT）人群中，斯鲁利单抗联合化疗组中位总生存期（OS）达15.8个月，较对照组延长4.7个月，患者死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI：0.50~0.76），斯鲁利单抗联合化疗组中位无进展生存期（PFS）较对照组延长1.5个月，降低疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47，95%CI：0.38~0.58）。3款PD-L1抑制剂的IMpower133研究[5]、CASPIAN研究[6]和CAPSTONE-1研究[4]结果更早披露了积极结果，但患者中位OS延长仅为2～2.5个月。ASTRUM-005[3]研究刷新了ES-SCLC一线治疗生存获益新高度，中位OS较对照组延长近5个月，一经发布便惊艳全球学术界。

　　表1.ES-SCLC一线免疫联合化疗关键性研究汇总

　　客观缓解率：ORR，缓解持续时间：DoR

　　注：非头对头研究不建议直接比较，数据仅参考

　　除以上已获批且获指南推荐的4款药物外，其他免疫检查点抑制剂也在ES-SCLC领域进行了积极探索。部分研究数据不够理想，但也有研究取得成功。其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床研究[7]（RATIONALE-312）近日在2023 WCLC摘要汇报中披露阳性结果，中位随访14.2个月，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗中位OS延长2.0个月（15.5个月 vs.13.5个月），患者死亡风险降低25%（HR=0.75，95%CI：0.61~0.92）。其对比安慰剂联合化疗组中位PFS延长0.5个月（4.8个月 vs.4.3个月），降低疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63，95%CI：0.51~0.78）（表1）。

　　斯鲁利单抗凭借ASTRUM-005研究显著获益的疗效数据，自2023年1月获批ES-SCLC一线治疗适应证以来，现已使上万例小细胞肺癌患者获益。与此同时，复宏汉霖已在美国开展斯鲁利单抗头对头对比阿替利珠单抗用于ES-SCLC一线标准治疗的桥接试验，并已完成首例受试者给药，斯鲁利单抗也有望成为肺癌领域首个“出海”的PD-1抑制剂。

　　多款免疫药物如何抉择？三大Meta分析提供指导

　　四项关键性Ⅲ期研究使免疫联合化疗成为ES-SCLC一线标准治疗方案，ES-SCLC患者迎来的新希望，临床医生则从“无药可选”向“如何选择”转变。在尚无头对头研究直接比较疗效的情况下，临床医生该如何对以上已获批的四款免疫检查点抑制剂治疗方案进行选择，从而为患者带来最大获益呢？

　　网状Meta分析（NMA）作为传统Meta分析的扩展，可同时比较三个及以上干预措施的疗效。因此，网状Meta分析利用自身可量化同类疾病的不同干预措施并进行排序的优势，可对临床用药提供建议和参考。以下整理了ES-SCLC一线免疫治疗研究的三大网状Meta分析的主要内容，让我们一窥究竟。

　　来自中南大学湘雅二医院的Shuxing Wang等[8]开展的网状Meta分析共纳入6项随机临床试验：IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、KEYNOTE-604、ASTRUM-005、CA184-156的3662例患者，采用固定效应模型分析了6个研究的OS和PFS，并采用贝叶斯方法对6个研究进行贝叶斯排名分析。该研究分析结果显示：

　　OS方面：除伊匹木单抗联合化疗外，斯鲁利单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗和帕博利珠单抗分别联合化疗对比单纯化疗均有显著获益。对比伊匹木单抗+化疗，斯鲁利单抗+化疗展现了更好的生存改善（HR=0.67，95%CI：0.50~0.90）（图2）。

　　图2.OS分析结果

　　PFS方面：对比其他免疫检查点抑制剂，斯鲁利单抗+化疗显著延长PFS。与阿得贝利单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗的风险比（HR）（95%CI）分别为0.72（0.53~0.97)、0.62（0.46~0.84）和0.60（0.45~0.80）（图3）。

　　图3.PFS分析结果

　　安全性方面：除度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗更容易发生≥3级不良事件（AEs）外，其他免疫治疗联合化疗引起≥3级AEs发生率未见显著差异（图4）。

　　图4.≥3级AEs分析结果

　　贝叶斯排名模型用于评估免疫治疗的疗效和安全性，其结果显示：斯鲁利单抗+化疗对PFS贡献排名第一的累积概率为98%，对OS的贡献排名第一的累积概率为66%，阿得贝利单抗+化疗对OS的贡献排名第二的累积概率为16%（图5）。

　　图5.贝叶斯排名概率分析

　　注：柱状图从左至右方案依次为：阿得贝利单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗、化疗、度伐利尤单抗+化疗、度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗、伊匹木单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗、斯鲁利单抗+化疗

　　来自吉林大学中日联谊医院的Jincheng Du等[9]开展的一项共纳入9项随机临床试验的网状Meta分析间接比较结果显示：对比单纯化疗、伊匹木单抗+化疗，斯鲁利单抗+化疗方案显著提升了OS。同时，斯鲁利单抗对比其他治疗能使患者PFS获益最大。各免疫治疗组间治疗相关不良事件（TRAEs）发生率未见显著差异。该Meta分析采用累积排序概率图下面积（SUCRA）对治疗策略进行排序，SUCRA评分越高疗效越好。其中，斯鲁利单抗联合化疗在OS和PFS均取得SUCRA最高值，分别为0.869和0.990（表2）。

　　表2.OS、PFS、TRAEs的SCURA值

　　另有来自兰州大学第二医院的Tianming Zhang等[10]开展的一项纳入9项临床试验4352例患者的Meta分析研究结果显示：斯鲁利单抗联合化疗对比单纯化疗具有最佳的OS获益（图6），且该联合方案能显著提高了患者第6～21个月的总生存率。

　　同时，与阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿得贝利单抗分别联合化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗为PFS的延长带来显著且最佳获益，HR（95%CI）分别为0.61（0.45~0.83）、0.59（0.44~0.78）和0.70（0.52~0.95）（图6）。

　　图6.OS及PFS分析结果

　　综合以上网状Meta分析结果，我们可以看到，相较其他免疫联合方案，斯鲁利单抗联合化疗为患者带来的OS和PFS获益更为突出。

　　总结

　　SCLC作为高度侵袭性、易早期转移的恶性肿瘤，患者疾病负担沉重。免疫联合化疗对ES-SCLC一线治疗的显著疗效为患者带来了长生存的希望。随着四款免疫检查点抑制剂陆续获批并进入我国临床实践，医生在真实世界中的用药选择将具有多维度的考量。治疗方案的疗效获益、安全性、可及性与经济性等均是医生与患者共同关注的问题。充分的循证证据显示了斯鲁利单抗联合化疗的优异获益，相信斯鲁利单抗将成为越来越多ES-SCLC患者的一线治疗首选用药，助力ES-SCLC患者实现长期生存。

　　参考文献：（滑动查看全部内容 ⇅ ）

　　1.Pavan A, Attili I, Pasello G, Guarneri V, Conte PF, Bonanno L. Immunotherapy in small-cell lung cancer: from molecular promises to clinical challenges. J Immunother Cancer 2019;7:205.

　　2. Kai Kang a,1 , Yijun Wu a,1 , Zhuoran Yao a , You Lu a,b, et al. Tackling the current dilemma of immunotherapy in extensive-stage small cell lung cancer: A promising strategy of combining with radiotherapy. Cancer Letters 565 (2023) 216239

　　3. LBA9 - Updated results of first-line serplulimab versus placebo combined with chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer: An international multicentre phase III study （ASTRUM-005）.2022 ESMO ASIA. Proffered Paper session: Thoracic cancers.

　　4. Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2022;23:739-47.

　　5. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine 2018;379:2220-9.

　　6. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022;7(2):100408.

　　7. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/83

　　8. Wang Shuxing,Li Yunshu,Liu Zhuqing et al. Efficacy and safety of first-line immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer: A network meta-analysis.[J] .Lung Cancer, 2023, 178: 47-56.

　　9. Du Jincheng,Wang Xinyu,Fan Liwen et al. Effectiveness and safety of first-line immune checkpoint inhibitors for patients with extensive-stage small cell lung carcinoma: A systematic review and network meta-analysis.[J] .Heliyon, 2023, 9: e14794.

　　10. Zhang Tianming,Li Wenjun,Diwu Danbei et al. Efficacy and safety of first-line immunotherapy plus chemotherapy in treating patients with extensive-stage small cell lung cancer: a Bayesian network meta-analysis.[J] .Front Immunol, 2023, 14: 1197044.

　　本文转载自“ONCO前沿微信公众号”