文章来源：《广东医学》 2023年6月 第44卷第6期 专家笔谈

作者：唐鸿生1, 雷子颖1, 廖权星2, 崔书中1△

单位：1广州医科大学附属肿瘤医院胃肠外科；2广州医科大学附属第六医院普通外科

引用格式：唐鸿生, 雷子颖, 廖权星, 等. 腹腔热灌注化疗临床研究进展[J].  广东医学, 2023, 44(6): 666-671.

摘要

腹膜肿瘤包括原发性和继发性，其中继发性更为常见，多源于胃癌、结直肠癌、卵巢癌、阑尾黏液瘤等腹膜转移，原发性主要包括腹膜恶性间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）。腹膜肿瘤患者数量多、治疗难、效果差，长期以来被认为是晚期癌症，往往采取对症姑息处理，预后极差，通常仅维持3～6个月。近年来，以细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的全新治疗理念在防治腹膜肿瘤、提高生存率和生活质量方面疗效显著，已在临床广泛应用。大量临床研究已证实HIPEC可有效预防和治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）和MPM等腹腔恶性肿瘤腹膜转移，大幅提高患者的生存率，具有重要的临床价值。HIPEC技术亦日趋成熟，但由于国内外HIPEC技术方法、技术标准差异大，最近国外的一些临床研究引起了一定争议，值得深入探讨和解决。目前国内外也在开展多个大样本、多中心、随机对照的前瞻性临床研究来进一步验证HIPEC对腹膜肿瘤防治的确切疗效，以规范化、标准化的HIPEC技术为基础，开展高级别的循证医学临床研究，对促进我国腹膜肿瘤防治工作具有重要指导意义。

【关键词】 腹膜肿瘤; 腹腔热灌注化疗; 临床研究

【中图分类号】 R73；R6

【文献标志码】 A

DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.20225015

腹膜肿瘤包括原发性腹膜肿瘤和继发性腹膜肿瘤。原发性是一类来源于腹膜的肿瘤，常见有原发性腹膜癌和腹膜恶性间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）。继发性包括各种转移癌、肉瘤、腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）和胶质瘤病，通常由原发病灶癌细胞脱落种植生长或经血行腹膜转移所致，临床上更加常见，多继发于胃癌、结直肠癌、卵巢癌、阑尾黏液瘤、肝胆胰癌、子宫和腹膜后恶性肿瘤等。腹膜肿瘤患者数量多、治疗难、效果差，由于缺乏特异性临床表现，常在疾病进展到一定阶段后才被诊断，临床疗效一直未取得突破性进展，其导致的难治性腹腔积液、腹痛、肠梗阻等并发症也未能获得满意疗效。长期以来，腹膜肿瘤被认为是晚期癌症，临床往往采取对症姑息处理，预后极差，通常仅维持3～6个月［1］。腹膜肿瘤治疗很早就受到学界关注，经过国内外学者40余年的临床探索与研究，目前已形成了以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）为主的全新综合治疗方案，CRS可最大程度切除肉眼可见肿瘤累及的器官及腹膜，HIPEC通过热疗、化疗、热化疗协同及机械冲刷作用可清除游离癌细胞（free cancer cell，FCC）和微小的残余肿瘤组织，在防治腹膜肿瘤、提高生存率和生活质量方面疗效显著，明显改善了患者预后，部分经过严格选择的患者甚至可实现临床治愈［2］。HIPEC在胃癌、结直肠癌、卵巢癌、PMP、MPM等继发及原发性腹膜肿瘤的临床应用愈加广泛，尤其是在卵巢癌、胃癌领域已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南纳入推荐治疗［3-7］。

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胃癌腹膜转移

我国胃癌腹膜转移发病率高、早期诊断困难、诊疗现状十分严峻。进展期胃癌首诊时约20%已发生腹膜转移，行根治术后约50%会发生腹膜转移。腹膜是胃癌术后复发转移的最主要部位，腹膜转移是导致晚期胃癌患者死亡的首要原因约占60%，转移程度越重，预后越差［8-9］。

在临床实践中，胃癌腹膜转移的治疗策略目前是一个尚有争议的领域。2016年发表在《Lancet Oncol》的REGATTA研究通过纳入日本、韩国和新加坡3个国家44个医学中心175例伴有单一不可治愈因素的晚期胃癌患者（73%以上为腹膜转移），报道了国际上首个随机对照试验（randomised controlled trial，RCT），结果表明姑息性胃切除术对Ⅳ期胃癌患者不能带来任何生存获益（中位生存时间：14.3个月 vs. 16.6个月，P=0.70），且3/4级并发症发生率更高，认为系统性化疗仍是晚期胃癌患者的标准治疗方案［10］。新辅助腹腔内联合全身化疗（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）为胃癌腹膜转移患者提供了一种新的治疗思路，2018年发表在《J Clin Oncol》的PHOENIX-GC研究通过首个RCT探索了腹腔化疗（intraperitoneal paclitaxel，IP）治疗胃癌腹膜转移的有效性，结果显示与静脉化疗比较，IP方案并未显示出显著的生存优势（中位生存时间17.7个月 vs. 15.2个月，P=0.08）［11］。2019年发表在《J Clin Oncol》的CYTO-CHIP研究通过纳入来自法国19个中心1989—2014年的277例胃癌腹膜转移患者，结果发现与单独CRS相比，CRS联合HIPEC治疗可明显提高患者的中位生存时间（18.8个月 vs. 12.1个月，P=0.005），认为对部分经过严格选择的局限性胃癌腹膜转移患者，尤其可实现满意CRS者，CRS联合HIPEC是具有重要价值的治疗方法，且HIPEC治疗并不增加手术并发症或死亡的发生风险。但值得注意的是，该研究中单独CRS手术相关并发症发生率较高（吻合瘘20%，90 d死亡率10.1%）［3］。目前尚存在一定争议，需要进一步开展大样本前瞻性的RCT，CRS联合HIPEC治疗应在有经验的大型医学中心开展。

胃癌腹膜转移患者病情复杂，临床表现缺乏特异性，就诊时往往已处于晚期，常无法通过手术达到根治目的。与治疗腹膜转移相比，预防或降低胃癌根治术后腹膜转移的临床意义更大，是进一步改善我国进展期胃癌患者预后的关键。在根治性切除手术后，早期使用HIPEC可有效清除腹腔内已存在且肉眼难以发现的FCC和亚临床病灶，利用HIPEC的热化疗协同与机械冲刷效应可降低术后腹膜转移复发率，通过积极围手术期早期HIPEC干预对腹膜转移的预防是积极有效的。国内多项研究已证实HIPEC在预防胃癌术后腹膜转移取得了较好疗效。由朱正纲教授等［12］开展的HIPEC用于进展期胃癌的临床研究结果发现，与根治术后传统的静脉化疗相比，HIPEC可分别提高进展期胃癌4、6年生存率分别为18%和30%，降低术后腹膜复发率24%。最近的研究也发现HIPEC可提高进展期3年无疾病生存率（disease free survival，DFS）16.4%，降低术后腹膜复发率25%［13］。梁寒教授团队［14］开展的HIPEC用于根治术后预防腹膜转移的研究发现，HIPEC治疗可提高Ⅲb期胃癌患者5年生存率（overall survival，OS）13.6%。目前国内外多个前瞻性RCT（NCT02356276、ChiCTR1900024552、NCT01882933）都在探索根治性切除术后联合HIPEC治疗进展期胃癌的安全性和有效性，前期结果令人鼓舞值得期待。

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结直肠癌腹膜转移

结直肠癌是我国发病率居第2的恶性肿瘤，5%～15%患者合并同时性腹膜转移，约20%患者行根治术后发生异时性腹膜转移，其中T4期结直肠癌术后腹膜转移率可达36%［15-18］。肝转移、肺转移和腹膜转移是结直肠癌最常见的远处转移方式，但腹膜转移预后最差，临床治疗最为棘手、生存期最短，是造成患者死亡的重要原因［19］。

多项研究均证实了CRS+HIPEC能够显著延长结直肠癌腹膜转移患者生存期。对腹膜转移范围较局限，可耐受CRS手术和HIPEC者可考虑积极行CRS+HIPEC为主的综合治疗，目前已成为国内外推荐的标准治疗方案，但应在有经验的中心开展。2003年发表在《J Clin Oncol》的首个RCT研究将105例结直肠癌腹膜转移患者随机分成静脉化疗±姑息手术和CRS+HIPEC+全身静脉化疗，两组的中位生存时间分别为12.6和22.4个月，HIPEC治疗可大幅提高结直肠癌腹膜转移患者OS［4］。2009年《J Clin Oncol》报道了另一项96例结直肠癌腹膜转移的临床研究，结果发现接受CRS+HIPEC治疗患者的5年OS达51%，而接受姑息性化疗的5年OS仅为13%［20］。2014年在第九届腹膜表面肿瘤国际大会上，腹膜表面肿瘤国际协作组联盟（Peritoneal Surface Oncology Group International， PSOGI）提出了CRS+HIPEC作为结直肠腹膜转移的标准治疗策略。2017年《中国结直肠癌诊疗规范（2017版）》明确了CRS+HIPEC联合全身治疗是目前结直肠癌腹膜转移的标准疗法［21］。然而，2020、2021年分别在《Lancet Oncol》发表的PRODGIE 7［22］和PRODGIE 15［23］研究结果均为阴性，由于在试验设计、研究方案等存在的诸多问题，尤其在HIPEC方案（1次30 min）、HIPEC时机（6个月后二次手术探查）等多方面引起了巨大争议，与中国、美国以及欧洲既往的研究报道均存在较大差异，该研究得出的结论尚未能得到国内外同行学者的广泛认可，笔者团队针对这两项颇具争议的RCT研究也进行了详细解读［24］。

伴有腹膜转移高危因素的结直肠癌患者根治术后行预防性HIPEC治疗，可有效清除FCC和亚临床病灶，显著降低结直肠癌患者根治术后腹膜转移风险。Baratti教授等［25］通过前瞻性临床研究发现，对伴有腹膜转移高危因素的结直肠患者，根治术后行HIPEC治疗可大幅降低患者术后5年腹膜复发率（HIPEC组9.3% vs. 对照组42.5%，P=0.004）。然而，2019年发表在《Lancet Gastroenterol Hepatol》国际上首个关于HIPEC用于进展期结肠癌根治术后预防腹膜转移的RCT研究（COLOPEC研究）显示，结直肠癌根治术后行预防性HIPEC治疗不能显著降低腹膜转移率［26］。笔者团队针对该研究也进行了详细解读［27］，该研究存在诸多缺陷，尤其HIPEC方案为1次30 min短程大剂量奥沙利铂（460 mg/m2）、HIPEC时机采用术后5～8周行HIPEC治疗与国内技术标准差别很大。笔者团队也正在开展一项更符合中国人群特征的RCT研究（HIPEC-06：根治手术联合HIPEC治疗cT4期结直肠癌的前瞻性多中心随机对照临床研究，NCT04370925），同时国内外也在开展多项前瞻性RCT研究（HIPECT4：NCT02614534、COLOPEC-Ⅱ：NCT03413254、APEC：NCT02965248）来探索HIPEC在局部进展期结直肠癌根治术后预防腹膜转移的确切疗效。

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卵巢癌腹膜转移

卵巢癌是致死率最高的生殖系统恶性肿瘤，高致死率与其播散方式密切相关，约75%患者诊断时已发生广泛腹膜播散（FIGOⅢC或Ⅳ期），即便是接受指南推荐的最佳综合治疗方案，仍有约70%的晚期卵巢癌患者术后出现复发并导致死亡，且复发灶多位于腹膜腔内［28-29］。

腹膜腔是卵巢癌侵袭的主要部位，与静脉化疗相比，腹腔局部用药具有明显药理学优势，腹腔化疗可使肿瘤细胞持续暴露于高浓度的化疗药物中，无需经过血浆-腹膜屏障，腹腔化疗在卵巢癌治疗中具有独特优势。2006年发表在《N Engl J Med》的GOG172研究结果发现对获得满意CRS的Ⅲ期卵巢癌患者，与静脉化疗相比，腹腔化疗可将患者的中位OS延长近16个月（65.6个月 vs. 49.7个月），但只有42%患者完成了推荐的6周期腹腔化疗方案（顺铂和紫杉醇），患者耐受性较差、生活质量不佳，该方案至今未被广泛应用［30］。此外，最近的GOG252研究发现腹腔化疗并不能为晚期卵巢癌患者带来显著的生存获益［31］。

HIPEC实质是结合了热疗和化疗的腹腔局部治疗方法。2018年发表在《N Engl J Med》的OVHIPEC研究首次通过RCT证实了HIPEC对晚期卵巢癌患者的治疗价值，对接受新辅助化疗的Ⅲ期卵巢癌患者，与接受单独中间型细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）相比，IDS联合HIPEC能将卵巢癌患者术后中位无复发生存时间和中位OS分别延长3.5个月和11.8个月（中位无复发生存时间14.2个月 vs.10.7个月；中位OS 45.7个月 vs. 33.9个月），且HIPEC治疗不增加患者术后并发症的发生率［5］。基于该研究结果，2019年卵巢癌NCCN推荐对Ⅲ期上皮性卵巢癌患者行IDS时使用HIPEC治疗（顺铂）［32］。另一项针对复发性晚期卵巢癌的RCT研究同样证实了HIPEC的重要价值，与单独接受CRS相比，CRS+HIPEC可显著改善晚期复发性晚期卵巢癌患者的预后（中位OS 26.7个月 vs. 13.4个月，P<0.006）［33］。

目前国际上仍没有关于初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery）联合HIPEC治疗晚期上皮性卵巢癌的RCT研究结果。2016年发表在《J Clin Oncol》的美国临床肿瘤学会临床实践指南指出：晚期卵巢癌患者术后预后往往不佳，在选择行PDS还是行新辅助化疗后IDS之间仍存在争议［34］。腹腔镜Fagotti′s评分被妇科肿瘤专家推荐可用于判断卵巢癌患者是否能接受满意的CRS，是评估行PDS还是IDS的方法之一。当Fagotti′s评分≥8分，可考虑行新辅助化疗IDS；＜8分则可考虑行PDS［1］。国内多中心回顾性队列研究发现，接受了PDS的晚期卵巢癌患者行HIPEC可显著提高患者生存率（3年OS 60.5% vs. 49.5%，P<0.001）［35］。最近也有学者发现通过多中心回顾性临床探索了使用HIPEC行新辅助治疗的可行性，初步研究结果发现与传统的静脉新辅助化疗相比，新辅助HIPEC治疗能显著提高病理缓解率和降低患者复发风险［36］。此外，国内学者开展HIPEC-03研究（NCT03373058）和荷兰癌症中心开展的OVHIPEC-2研究（NCT03772028）正通过大型前瞻性RCT来证实PDS联合HIPEC的疗效。CHIPOR研究（NCT01376752）则是另一项正在进行中的关于HIPEC治疗复发性卵巢癌疗效的RCT。

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PMP和MPM

PMP是阑尾黏液肿瘤或其他来源的黏液性肿瘤破裂或穿孔、广泛种植于腹盆腔腹膜，肿瘤细胞可通过不断分泌最终产生大量胶冻状黏液，长期以来，由于PMP发病率较低、临床研究匮乏，国内同行可能对PMP认识不足，常出现误诊、漏诊，治疗上多以反复CRS、姑息性化疗等手段，整体疗效不佳、患者生活质量较差。MPM属原发性腹膜肿瘤，可发生在壁层或脏层腹膜，也可种植于腹盆腔及通过淋巴或血行转移至其他脏器。MPM患者以往常采取系统化疗、姑息手术等，总体治疗反应较低、效果不佳、预后不良。经过近40年的系列研究结果表明，经过严格筛选PMP和MPM患者，行以规范性CRS+HIPEC为主的综合治疗方案可明显提高患者OS、改善生活质量，不良反应可防可控，已成为国内外推荐的标准治疗方案。

CRS+HIPEC治疗PMP和MPM疗效显著，能否行满意CRS和规范的HIPEC治疗是影响患者预后的关键因素。在不增加并发症和死亡率条件下，争取将腹膜壁层和脏器上肉眼可见的肿瘤病灶彻底切除达满意CRS，HIPEC可清除术后残留的FCC、微小转移结节及亚临床病灶。2009年《J Clin Oncol》报道了一项405例MPM患者的国际多中心临床研究，372例PMP患者接受CRS+HIPEC中位生存期达56个月，显著优于以往的研究报道［7］。2012年《J Clin Oncol》杂志报道了国际上最大宗的PMP临床研究结果，2 054例PMP患者接受CRS+HIPEC治疗的10年OS达68%［6］。2014年在第九届腹膜表面肿瘤国际大会上，PSOGI正式提出CRS+HIPEC策略作为PMP和MPM的标准治疗方案。2015年《CA Cancer J Clin》总结了腹膜癌临床诊治的最新进展发现，行CRS+HIPEC的PMP患者中位生存期达196个月，接受单独CRS者为117.6个月；行满意CRS联合HIPEC治疗的MPM患者平均生存期可达38～90个月，仅接受系统化疗则为12个月［37］。2019年《JAMA Surg》发表了PSOGI 1993—2017年共1 924例PMP患者的最新研究结果，发现行CRS+HIPEC治疗患者的5年OS达57.8%，要显著优于单独CRS者的46.2%，且没有增加手术相关不良反应［38］。目前国内外多项共识、指南均推荐CRS+HIEC治疗作为PMP和MPM的首选治疗方案［1，39-42］。

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总结与展望

HIPEC通过热疗、化疗、热化疗协同及机械冲刷作用有效清除FCC和残余肿瘤组织，在防治胃癌、结直肠癌、卵巢癌、PMP以及MPM等腹膜转移及恶性腹腔积液有独特疗效，可显著提高长期生存率和生活质量。满意CRS和规范HIPEC是影响腹膜肿瘤临床疗效的重要因素。最近的几项关于防治结直肠癌腹膜转移的研究结果引起了一定争议，但国内外HIPEC技术方法、技术标准差异大、异质性显著，影响因素包括HIPEC治疗方案、治疗温度、时间和次数等，可能无法体现HIPEC治疗的确切疗效，值得进一步开展符合我国人群特征的前瞻性RCT研究。以高精度控温、大容量充盈、持续循环、恒温灌注为特点的中国HIPEC（C-HIPEC）技术，是一项高度规范化和精准化的HIPEC治疗技术，围绕该项技术开展高级别循证医学证据的RCT研究对指导我国开展腹膜肿瘤防治工作具有重要意义。此外，HIPEC联合抗免疫检查点抑制剂、血管生成靶向治疗、NIPS等为腹膜肿瘤的防治提供了新思路。随着越来越多高质量RCT研究的进一步开展，HIPEC将成为腹膜肿瘤防治领域不可或缺的关键技术，拥有广阔的临床应用前景，在腹膜肿瘤的综合诊治中发挥重要作用。

参考文献（略）