肺衰老是慢性阻塞性肺疾病、肺癌和特发性肺纤维化等肺部疾病的重要驱动因素。近年来，NAD+依赖的去乙酰化酶Sirtuin 1（SIRT1）的抗衰老作用已被广泛研究，SIRT1可通过诱导多种底物的脱乙酰基作用参与基因组不稳定、肺干细胞衰竭、线粒体功能障碍、端粒缩短和免疫衰老等肺衰老相关机制的调节。中国传统药物具有多种生物活性，许多药物具有激活SIRT1的作用；我们团队在早期就开始探索SIRT1及其激动剂在衰老相关肺疾病中的作用。因此，我们总结了SIRT1在衰老相关肺疾病中的作用机制，并探讨了中国传统药物作为SIRT1激动剂在治疗衰老相关肺疾病方面的潜在作用，该综述发表在Biomedicine & Pharmacotherapy （影响因子：7.419）。

　　1.

　　衰老相关肺疾病的发病机制

　　肺衰老可表现为肺结缔组织功能减弱，进行性气道扩张以及小气道塌陷，从而导致肺气体交换功能下降；此外，肺间充质干细胞的数量也随着年龄增长而衰竭，肺的修复能力减弱，累积的损伤可加速肺细胞衰老。老化或受损细胞无法维持内环境稳态，对细胞外基质产生负面影响，导致促炎介质的产生和释放增加。长期暴露于空气污染、香烟烟雾等有害因素使肺细胞修复需求增加，导致线粒体功能障碍，加速端粒缩短和肺部衰老的速度。这些因素均影响肺部的异常细胞活化、纤维化疤痕和重塑，最终导致肺部疾病的发生。

　　2.

　　SIRT1在衰老相关肺疾病中的作用

　　SIRT1是一种重要的抗衰老分子，通过调节细胞内底物的乙酰化状态，广泛参与衰老相关过程。研究发现，衰老细胞中SIRT1的表达下调，而激活SIRT1可对多种衰老相关肺疾病（COPD、IPF、肺癌）发挥保护作用。

　　2.1 SIRT1通过减少DNA损伤和增强受损DNA的消除来改善基因组的不稳定性

　　肺部是与外界环境交互的主要场所之一，容易受到有害刺激影响基因组稳定性。SIRT1可抑制炎症因子和活性氧的产生，减少DNA损伤；当DNA发生损伤后，SIRT1可被募集到损伤部位，诱导DNA修复蛋白（WRN、Ku70、APE1、NBS、和XPA/XPC）脱乙酰化来促进DNA修复。此外，SIRT1可通过调控NAD+-SIRT1-PGC-1α轴或诱导自噬相关蛋白（Atg5、Atg7和Atg8）脱乙酰化介导自噬小体的形成来增强受损DNA的消除。

　　2.2 SIRT1延缓干细胞衰竭，改善干细胞分化缺陷

　　研究显示，肺干细胞的更新和分化能力与SIRT1的表达呈正相关，抑制SIRT1表达可加速COPD小鼠肺细胞的衰老，而外源性补充SIRT1激动剂则可增强IPF患者和老年小鼠II型肺泡上皮细胞的自我更新和分化能力。

　　2.3 SIRT1改善线粒体功能

　　线粒体稳态失衡和生物学功能降低与衰老相关性肺疾病的发病机制密切相关。线粒体稳态的维持取决于线粒体生物发生和线粒体自噬之间的平衡。PGC-1是多种通路的共同激活因子，SIRT1诱导PGC-1α去乙酰化增强了其抗氧化作用，促进线粒体生物发生，从而抑制衰老；SIRT1还能通过介导FOXO3去乙酰化，抑制了PINK1蛋白的表达，增强线粒体自噬能力。因此，SIRT1可以通过调节线粒体生物发生和自噬来维持线粒体内部环境的稳定性，从而有可能延缓衰老。

　　2.4 SIRT1的抗炎和抗氧化作用

　　慢性炎症和氧化应激是衰老相关性肺疾病的主要发病机制。SIRT1可通过多种调控通路抑制各种与衰老相关炎症因子的表达，并通过氧化应激相关机制调节细胞衰老、DNA修复和基因组稳定性。许多研究发现，SIRT1在慢阻肺或IPF患者中表达下调，这可能与SIRT1驱动的抗氧化活性丧失导致慢性炎症维持和不受控制的氧化应激有关。

　　2.5 SIRT1增强端粒酶活性并延缓端粒缩短

　　SIRT1已被证明可以防止端粒缩短。SIRT1不仅可正性调控人类端粒酶逆转录酶（hTERT）的转录和翻译和减少端粒保护蛋白TPP1和PTOP的降解，还可以通过诱导组蛋白（H3K9和H3K56）的脱乙酰化和将DNA修复蛋白（如KU70/80）募集到端粒来降低端粒缩短的速率。另外，SIRT1也可以通过脱乙酰化调节昼夜节律相关蛋白（BMAL1和PER2）的表达，维持端粒稳态。

　　2.6 SIRT1调节免疫功能

　　骨髓间充质干细胞随着年龄的增长而衰竭，导致免疫衰老和免疫功能障碍，降低肺部抵抗力。SIRT1在胸腺细胞中高度表达，可通过调节T细胞和B细胞的成熟来维持先天和适应性免疫系统。OTUD3是一种乙酰化依赖性脱乙酰酶，可以限制先天性抗病毒免疫信号的传递，而SIRT1可以通过诱导脱乙酰作用快速灭活OTUD3，从而增强先天免疫和降低病毒载量，降低发病率。

　　3.

　　SIRT1激动剂在衰老相关肺部疾病中的潜在治疗作用

　　SIRT1是衰老相关疾病的重要靶点，先前多个研究已经确定了多种可用作SIRT1激活剂的中药，如人参、白藜芦醇、黄连素和杨梅素等。以我们团队研究的岩白菜素和杨梅素为例，岩白菜素和杨梅素可通过激活SIRT1，抑制NF-κB、JNK通路，有望成为抗衰老和治疗肺重塑的有效药物。

　　4.

　　总  结

　　目前，与衰老相关肺疾病的治疗策略仍不尽人意，因此，迫切需要更有效的治疗方法来延缓或降低衰老相关肺疾病的发病和死亡。SIRT1参与衰老相关肺疾病的多种调节机制，通过靶向SIRT1可能为未来治疗衰老相关肺疾病提供新的视角。

　　本 期 作 者

　　吴 东 硕士研究生导师

　　广州医科大学内科学专业博士

　　美国哥伦比亚大学医学中心博士后

　　广东医科大学附属医院呼吸与危重症医学科科副主任

　　硕士研究生导师

　　目前担任广东省医学会呼吸病学分会青年委员，广东省胸部肿瘤学会常委。主要研究方向是慢性气道炎症性疾病/肺癌/中西医结合防治呼吸道病毒，参编著作4部，获得国家发明专利授权2项，主持多项国家自然科学基金及科技部重点研发计划子课题等多个项目。在BMJ、Nature Immunology、JECCR、Biomedicine & Pharmacotherapy等国际权威期刊发表论文10多篇。

　　吴 斌 主任医师

　　广东医科大学附属医院呼吸与危重症医学科教授，主任医师，博士生导师

　　广东医科大学附属医院呼吸与危重症医学科学科带头人。现任广东省医学会呼吸病学分会常委，湛江市医学会呼吸病学分会主任委员。从事呼吸系统疾病的临床医疗教学科研和管理工作35年。主要从事气道慢性炎症性疾病及感染性疾病的机制研究。主持国家自然科学基金面上项目1项，参与国家自然科学基金面上项目2项，参与十三五国家重点研发计划项目课题3项，省部级课题4项，参与完成10余项支气管哮喘、COPD和肺癌的国际多中心临床药物研究，目前以第一/通讯作者在NEJM、BMJ、JECCR、Chest、Biomedicine & Pharmacotherapy、Laboratory Investigation等国际权威期刊发表论文20余篇。

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考