目前，哮喘的治疗目标集中在控制症状和防止急性发作上，而非缓解或治愈。哮喘治愈是在没有持续治疗的情况下，患者处于长期无症状且基础病理恢复正常的状态。但在当前的临床环境下，治愈无法实现。因此，我们需要一个可实现的目标，即哮喘缓解。哮喘缓解的特征是高水平的疾病控制，包括无症状和无急性发作，以及在有或无持续治疗的情况下肺功能正常化或改善。

　　在本综述中，作者阐述了当前哮喘缓解的概念与类型、缓解率和预测因素、缓解的病理生理学、在当前临床环境中实现缓解的干预措施以及未来的研究方向（图1）。

　　图1 要点预览

　　01

　　什么是哮喘缓解？

　　MENZIES-GOW等人提出哮喘缓解的定义与亚型，包括临床缓解和完全缓解，两者进一步分为治疗期间缓解和停止治疗后缓解。临床缓解指至少12个月内无明显的哮喘症状和急性发作，肺功能稳定且患者与临床医生均认可病情缓解。而完全缓解除了达到临床缓解外，还需要基础的病理正常化(如气道炎症的消退)。

　　作者认为该定义是全面、实用且灵活的。首先，该定义涵盖了症状、急性发作与基础病理等方面，适用于所有严重程度的哮喘。其次，定义中的治疗期间缓解对于严重的哮喘病例来说是一个实用且有价值的治疗目标。此外，研究者和临床医生可根据临床环境、研究人群灵活地选用工具评估病情（表1）。该定义的局限之处在于对缓解剂的使用没有限制。无症状是哮喘缓解的主要标准之一，故作者建议定义中应该包括无缓解剂的使用。

　　表1 哮喘缓解的类型、标准及评估措施

　　02

　　哮喘的缓解率和预测因素

　　许多研究评估了哮喘的自发缓解率，但研究人群未明确区分儿童和成人，很可能高估了缓解率，因为儿童哮喘的自发缓解率远高于成人哮喘。基于14项研究中评估的成人哮喘的缓解率以及与缓解相关的因素，得到成人哮喘的缓解率介于2%-52%之间。值得注意的是，这些研究评估的内容均为哮喘的自发缓解而无治疗诱导的缓解。总结研究中患者的基线特征，发现轻度哮喘、肺功能较好、哮喘控制较佳、年龄较小、早发性哮喘、哮喘持续时间较短、气道高反应较轻、无或较少合并症、戒烟或从不吸烟等因素与缓解相关。

　　03

　　哮喘缓解的病理生理学

　　哮喘缓解的病理生理学的相关研究较少。之前的研究表明，症状得到缓解的哮喘患者可能仍存在一定程度的气道炎症、气道高反应性和气道重塑，这可能与未来复发风险有关。哮喘的慢性或反复炎症可能会损伤气道上皮细胞，导致气道重塑。而气道重塑的后果可能包括气道高反应增加、固定的气流受限和不可逆的肺功能丧失。在重塑过程中事件发生的确切顺序很难理清，调节机制也不清楚。这种持续的气道炎症和重塑如何影响哮喘缓解，以及如何有效防止已缓解的患者复发？答案仍然是未知的。现有的治疗在控制气道炎症方面颇有成效，但尚无有效的方法可以阻止或逆转气道重塑的变化及其对肺功能的影响。此外，遗传因素也可能影响哮喘的缓解。全基因组关联研究已经确定了与哮喘发生和缓解相关的多个基因，但在这一领域还需要更多的研究。

　　03

　　实现哮喘缓解的干预措施及未来的研究方向

　　哮喘治疗方面的进步减少了哮喘发作的频率和患者的总体负担，但仍未能治愈该病。一些研究确定了对生物制剂治疗的超级应答者，离实现缓解更近了一步，遗憾的是，这些研究未能评估生物制剂治疗诱导哮喘缓解的有效性。之前的研究表明，有一定比例的患者在一定时间内或在其余生中自发地摆脱了哮喘，可见实现哮喘缓解是有希望的。

　　实现哮喘缓解面临的问题，一是缺乏疾病修饰药物，尤其是在逆转已经发生的气道重塑方面；二是虽然哮喘患者在缓解期是无症状的，但其潜在的病理可能是持续发展的。历史表明，在不解决潜在气道炎症的情况下，使用β-受体激动剂最大限度地减轻症状与严重的急性发作和哮喘死亡有关。因此，如果没有对哮喘的气道病理进行相应的评估，提出缓解的临床定义可能是有风险的。

　　尽管以前的研究没有针对治疗诱导的缓解，但有一些证据表明，现有的长期附加疗法（如生物制剂和阿奇霉素）可使患者达到哮喘缓解的部分标准。从理论上讲，及时引入靶向哮喘2型炎症因子的生物制剂可以在疾病的早期削弱炎症过程，限制炎症介质暴露于气道壁，降低气道重塑的可能性，阻止疾病的进展。此外，达到临床缓解后继续使用生物制剂治疗可能有助于控制潜在的炎症和随后的复发。阿奇霉素具有抗炎和免疫调节特性，具有成本效益，虽然尚未清楚阿奇霉素治疗哮喘的确切机制，但普遍认为是通过非2型炎症途径起作用的，这样的机制提供了将其与生物制剂疗法相结合的机会，可能使重度哮喘患者获益更大。未来还需要进行更多的研究去证实治疗诱导缓解的有效性。

　　可治疗特质是基于精准医学的哮喘管理策略提出的新概念，是指影响哮喘症状或预后的一些可被治疗的潜在因素。靶向可治疗特质可能会增加哮喘缓解的机会，然而，这种方法应在临床研究中进行评估。目前哮喘的治疗目标主要集中在改善气流受限、控制气道炎症和恶化上，而其他特征（如阻塞性睡眠呼吸暂停、声带功能障碍、吸入装置多重用药、药物依从性差、上气道疾病、缺乏运动和肥胖、全身炎症、焦虑和抑郁等）在很大程度上被忽视了。为了使重度哮喘患者达到缓解，作者建议识别并纠正所有可治疗特质，使其对哮喘的影响最小化。

　　探索哮喘的缓解轨迹是一项重要的工作。完全缓解并停止治疗是哮喘管理的最终目标，它本质上达到了治愈，但这并不易实现。实现缓解的最初目的是消除症状和阻止恶化，阻止疾病的进展以及对气道壁的进一步损害，这将有助于患者回归正常生活。随后的治疗应旨在使疾病已经造成的损伤恢复正常。未来还应探讨在达到缓解后退出治疗的可能性。

　　最后，作者基于现状提出了在未来需进一步研究的与哮喘缓解相关的问题（表2）。其中，优先事项是就缓解定义达成国际共识。未来的哮喘指南应包括将缓解定义为研究人员可以实施的治疗目标。

　　表2 哮喘缓解未来的研究问题

　　定义

　　1.缓解的定义是否许需要评估炎症？

　　2.哮喘控制和严重程度与哮喘缓解有何关系？

　　治疗诱导的缓解

　　3.是否可以通过治疗诱导缓解？

　　4.基于流行率、预测因素和复发风险，治疗诱导的缓解与自发缓解相比如何？

　　5.是否有可能通过治疗增加达到缓解的人数比例？

　　6.是否有可能通过治疗延长缓解期？

　　7.Mart（维持和缓解治疗）和阶梯治疗的缓解率是多少？

　　8.达到哮喘控制后延长治疗是否会增加哮喘缓解的机会？

　　缓解轨迹

　　9.治疗要持续多久才能达到缓解？什么时候从一个阶段转到另一个阶段？

　　病理生理学

　　10.导致气道重塑的分子事件是什么？

　　11.气道重塑是否可以被治疗？

　　12.治疗气道重塑是否可以诱导缓解？

　　复发

　　13.持续的气道炎症和重塑如何影响复发？

　　14.如何有效治疗炎症/重塑以防止处于临床缓解期的患者复发？

　　生物制剂和哮喘缓解

　　15.生物制剂治疗后的哮喘缓解率是多少？

　　16.在实现哮喘缓解方面，生物制剂是否比吸入预防剂更有效？

　　17.早期引入生物制剂是否会改变哮喘的发展轨迹并阻止疾病进展？

　　18.持续使用生物制剂治疗是否可以延长缓解期并防止复发？

　　19.对于通过生物疗法达到缓解的患者，是否有可能停止除生物制剂外的所有哮喘治疗？

　　大环内酯类药物和哮喘缓解

　　20.大环内酯类药物治疗后的哮喘缓解率是多少？

　　可治疗特质

　　21.靶向可治疗特质是否增加哮喘缓解的机会？

　　04

　　我的观点

　　在当前的临床环境下，哮喘是无法治愈的。哮喘的管理目标不应停留在疾病的控制上，而应朝向更接近于治愈的缓解迈进。哮喘的临床缓解强调无症状和无急性发作，伴有肺功能的提升，比哮喘控制有了更严格要求，这可能改善患者的生活质量。哮喘的完全缓解是在达到临床缓解的基础上，要求气道病理也恢复正常，这可能会降低哮喘缓解后复发的概率。

　　哮喘的气道炎症是最重要的病理学改变，慢性或反复的气道炎症会导致气道重塑，而伴有气道重塑的患者常表现为难以控制的哮喘症状，这可能是导致患者治疗效果欠佳的一个重要因素。但目前尚无治疗气道重塑的方法，进一步研究哮喘气道重塑的机制、寻找能够靶向重塑过程中的分子新疗法是急迫的。这个过程也许是漫长且困难的，相比之下，早期控制气道炎症进而阻止重塑的发生似乎更容易。因此，尽早应用生物制剂控制气道炎症可能是实现哮喘缓解的关键举措。

　　本 期 作 者

　　董亮 教授

　　山东第一医科大学第一附属医院(千佛山医院)主任医师、山东大学教授、博士生导师

　　山东省呼吸疾病研究所所长

　　中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员

　　中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员

　　山东省医学会支气管哮喘多学科联合委员会主任委员

　　王静 研究生

　　山东大学硕士研究生

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考