如果孩子出现间歇性不明原因发热、冻疮、口腔溃疡、易怒、睡眠障碍、四肢痉挛、严重的精神运动迟缓等症状，有可能是中国人特有的这种基因变异引起。

近日，东莞市妇幼保健院医学遗传科袁海明博士首次鉴定了中国人特有的RNASEH2C基因变异，扩展了该基因突变谱，丰富了由该基因致病变异导致Aicardi-Goutieres syndrome 3型（AGS3）的临床表型，并为多个患儿家庭提供了科学的生育遗传咨询。该研究成果发表在罕见病研究领域国际学术期刊 Clinical Genetics，得到了国际专家的认可。

3名携带奇怪基因的宝宝

这一特有的基因变异，还要从3位发育异常的宝宝说起。

此前，袁海明博士曾接诊了一名6月龄男性患儿。这是患儿家庭第一个宝宝，产检一切正常且足月出生，出生身长、体重和头围都在正常范围，3月龄时可抬头。但在4月龄的时候，宝宝出现竖头不稳、严重肌张力低下、喂养困难及睡眠障碍等多种情况，直至6月龄时表现出明显的发育迟缓，身长63 cm (<-2 SD), 体重 7.3 kg (<-1 SD)，头围40.5 cm (<-2 SD)，因复发性呼吸道感染和肺炎入院治疗。

袁海明当即建议患儿做全外显子测序。最终，他发现宝宝的RNASEH2C基因发生复合杂合变异：c.194G>A, p.Gly65Asp (遗传于父亲)，c.101G>A, p.Cys34Tyr (遗传于母亲)，均判读为临床意义不明变异。

之后，他接诊了一名8岁的女性患儿。患儿表现出严重的精神发育迟缓、深度智力障碍和语言缺失、四肢痉挛性截瘫。脑核磁显示髓鞘形成延迟，脑萎缩，胼胝体薄，颅内钙化，髋关节脱位、发育不良。

袁海明追溯病史得知，患儿早在2月龄便有不明原因的间歇性发热、常哭闹、睡眠障碍，6月龄时出现了频繁的眼球震颤、视力不集中，同时发生了癫痫，1岁时频繁发生冻疮、复发性口腔溃疡。

经过全外显子测序，他再次鉴定出RNASEH2C基因发生复合杂合变异：c.194G>A, p.Gly65Asp (遗传于母亲)，c.434G>T, p.Arg145Leu（遗传于父亲）。尽管这两个变异均未见报道，但通过对临床表型的分析，他初步判断出这两个变异均为临床可能致病性，是导致患儿表型的原因。

出于职业敏感，袁海明回顾记录发现，第一名男性患儿也出现这个基因变异。经过回访和重新评估，他得知患儿已表现出AGS3的典型临床特征——不明原因的发热、复发性冻疮、口腔溃疡、视力问题（眼球震颤，视力不集中，不固定的眼球运动）、四肢痉挛性截瘫等症状。

在此之后，他又诊断一位4岁男孩具有与前述两位患者相似的临床表型，全外显子测序检测变异为RNASEH2C c.194G>A (p.Gly65Asp) (遗传于母亲)和c.401T>A (p.Leu134Gln) (遗传于父亲)。

首次鉴定中国人这种特有基因

袁海明对3名患者脑核磁和X线影像结果进行了深入的分析。

分析结果显示：

患者A：脑MRI显示髓鞘化延迟(a)，白质异常(b)和胼胝体变薄(c)。X线显示双侧髋关节发育不良和半脱位(d)。

患者B：脑MRI显示髓鞘化延迟(a)、脑萎缩(b)、胼胝体变薄(c)。X线显示颅内钙化(d)、双侧髋关节发育不良和半脱位(e)。

患者C：脑MRI显示髓鞘化延迟(a)、白质异常(b)、脑萎缩(b)、胼胝体变薄(c)。

通过蛋白三维模建方法预测检测出的四个新变异均是有害的。

在这一分析检测的过程中，令人惊奇的事情发生了……患者均携带的c.194G>A, p.Gly65Asp变异在南亚人和其他人种频率为0，在中国人群数据库中携带频率却达到6.9/10^4 (n=372,349)。经由单倍型分析后，进一步证实了c.194G>A, p.Gly65Asp变异是中国人特有的变异（Founder mutation）。

单倍型分析图

目前，文献中已提及诊断为AGS3的患者只有11例（包括东莞市妇幼保健院诊断的3例），经由袁海明团队对临床表型详细分析，发现了很多新颖的表型，例如口腔溃疡、髋关节发育不良、出牙延迟、生殖系统发育不良和甲状腺功能异常等，这极大地丰富AGS3的临床表型谱。

袁海明通过研究扩展了RNASEH2C基因突变谱，丰富了AGS3的临床表型，并且首次鉴定了c.194G>A, p.Gly65Asp为中国人特有的Founder mutation。

RNASEH2C基因突变谱：红色为本文新鉴定的变异，蓝色为中国人特有变异（Founder mutation）

在此之前，RNASEH2C基因的功能研究几乎空白，接下来，东莞市妇幼保健院将深入研究该基因变异导致早发性脑病AGS3的分子遗传机制，有望填补此项空白，为后续研究开发针对性治疗方案打下基础。

野生型RNASEH2C蛋白表面静电分布(a). p.Gly65Asp、p.Cys34Tyr、p.Leu134Gln和p.Arg145Leu突变型表面静电势的变化(b-e)

延伸阅读：

Aicardi-Goutières综合征(AGS)是一种模仿先天性病毒感染的早发性脑病，特征为易怒、睡眠障碍、不明原因发热、冻疮、肌张力障碍、痉挛、癫痫、进行性小头畸形和严重的神经发育迟缓。脑成像显示基底节钙化、白质异常和脑萎缩。实验室检查显示淋巴细胞增多和脑脊液(CSF)中干扰素-α水平升高。其他临床表现包括肝脾肿大、血小板减少和转氨酶升高等。

研究表明AGS是一种常染色体隐性或显性疾病，有9个亚型，相关基因包括TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、ADAR、IFIH1、LSM11和RNU7-1。

如果一胎出现AGS病症且均无家族史，则夫妻双方往往是该基因的隐性携带者，再次生育二胎患儿的概率为25%。故更加需要进行精准的遗传学检测找出病因，从而对再次生育做出科学的指导和遗传咨询。

【南方+记者】欧雅琴