膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着人均寿命的延长，人口老龄化程度加深成为膀胱癌发生率上升的重要因素。在临床治疗上，即便是未转移的肌层浸润性膀胱癌，也有一半患者在接受根治性膀胱切除术后会出现复发，而传统的术后辅助化疗则让部分患者难以耐受。中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任黄健教授介绍，随着免疫治疗的出现，膀胱癌的治疗格局正在变革。

膀胱癌好发于男性

数据显示，2020年中国新发膀胱癌病例为8.57万，死亡病例为3.94万。根据弗若斯特沙利文数据，预计到2025年中国膀胱癌新发患者人数将增长至10.1 万人。膀胱癌两大致病因素包括：吸烟和长期接触工业化学产品。约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟使膀胱癌危险率增加2-4倍；同时约20%的膀胱癌是由职业因素引起的。

“膀胱癌好发于中老年男性，50岁-60岁是一个发病高峰，男性发病率是女性的3.3倍。”黄健教授介绍，膀胱癌主要分非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)两大类，两者占比分别为74%和25%左右。“非肌层浸润性膀胱癌相对恶性度没有那么高，主要是以局部治疗为主。肌层浸润性膀胱癌主要以根治性膀胱切除术再加全身综合治疗作为主要的手段。”

与NMIBC相比，MIBC具有进展快、易复发、易远处转移、恶性程度高、病死率高等特点，约50%存在潜在致死性。对于诊断时未转移的MIBC，约50%的患者会发生术后转移，5年生存率仅60%。对于已发生转移的患者，5年生存率只有5%-20%。总的来说，MIBC预后更差，患者生存质量堪忧，亟需创新治疗手段。

“热肿瘤”对免疫治疗敏感

免疫治疗为膀胱癌诊治带来新的突破。黄健教授介绍，近十年来发现膀胱癌患者对于PD-1、PD-L1这类免疫检查点抑制剂比较敏感。“也就是说，膀胱癌是一个对免疫治疗敏感的肿瘤。研究发现，膀胱癌基因突变比较多，肿瘤突变负荷比较大，对免疫治疗效果好，也叫免疫的‘热肿瘤’。”

2023年，中国国家药品监督管理局批准PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗）单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗。欧狄沃也是中国首个获批用于尿路上皮癌术后辅助治疗的PD-1抑制剂。尿路上皮癌是最常见的膀胱癌，约占所有膀胱癌的90%。

“以前没有免疫治疗，膀胱癌主要的治疗手段是化疗。一般在新辅助化疗以后做根治性切除，五年生存率一般是40%-50%之间。做完手术以后，也有超过50%的人会复发6。新的研究显示，用化疗再加免疫的新辅助治疗，效果明显优于以往的单纯化疗。而在传统术后辅助治疗中，部分患者不耐受化疗毒性，预后相对较差，且此前支持常规术后辅助化疗的随机III期临床研究其实证据有限。免疫治疗的出现也为突破膀胱癌辅助治疗困境带来机会”。

此次欧狄沃获批基于的CheckMate -274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌，显著降低患者疾病复发风险的III期临床研究，共纳入709名患者，其中也包括了中国的患者数据。“研究结果还是挺令人振奋的。”黄健教授介绍，中位随访三年数据显示，欧狄沃辅助治疗根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者，可带来显著持久的临床生存获益。在所有随机人群中：欧狄沃组的中位DFS（无病生存期）是对照组两倍以上，分别为22.0个月与10.9个月，复发或死亡风险降低29%。在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中：欧狄沃组的中位DFS是对照组的六倍以上，分别为52.6个月与8.4个月，疾病复发或死亡风险降低48%。

免疫治疗的安全性一直备受关注。黄健教授指出，就新药而言，首先观察的是它的有效性和安全性。“临床研究会按药物相关的不良事件来评判安全性，一般三到四级以上的就算是严重不良事件。”欧狄沃和对照组相比，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别是18和7%，显示药物有效的同时，不良反应在可控范围内，且可以通过治疗加以缓解。“随着免疫治疗相关应用经验增加，我们对副作用的应对管理能力也会不断提升。”

在膀胱癌的治疗中，能否“保膀胱”也是患者关注的焦点。黄健教授介绍，目前临床研究的一个热门课题，就是从根治性切除到保膀胱的方向努力。“有一些肌层浸润性膀胱癌可能可以不用把整个膀胱切掉。在手术前，如果我们通过免疫新辅助治疗，看到肿瘤已经消退，就可以暂时不做手术。万一发生复发转移，我们再来做挽救性的手术。”黄教授表示，随着免疫治疗的应用探索逐步从晚期后线向局部晚期围手术期甚至疾病更早阶段覆盖，尿路上皮癌现有治疗布局有望改写。

【记者】严慧芳