严重和/或易恶化哮喘精准干预（PrecISE Asthma）网络正在积极评估新型冠状病毒感染(COVID-19)大流行期间COVID-19新的治疗方法对重症哮喘带来的影响，并需要适应COVID-19大流行带来的各种临床困境，如哮喘药物和COVID-19治疗药物之间的相互作用已成为哮喘治疗中的关键和不可预测的问题。特别是，在使用奈玛特韦片/利托那韦片(NVM/r，商品名Paxlovid)进行抗病毒治疗时，细胞色素P4503A4酶会对一些长效β2受体激动剂（LABA）的代谢产生影响，由此可能会增加不良心血管事件的风险。临床中，上述问题并未引起重视，且缺乏明确的药物管理策略。PrecISE Asthma网络综合现有文献和产品信息，给大家分享了在COVID-19大流行期间对哮喘治疗的注意事项和建议。

　　由美国国立心肺血液研究所资助的PrecISE Asthma网络正在积极开展针对重度和易发作哮喘患者的精准干预的第二阶段/概念验证临床试验。在该方案中，ICS/LABA复合吸入药物作为哮喘基线控制治疗的一部分，所有受试者使用的是氟替卡松/沙美特罗（500/50）(舒利迭)。试验中提出的干预措施包括可能起到免疫调节或免疫抑制作用的药物，如c-kit抑制剂伊马替尼和针对IL-6的克拉扎珠单抗。PrecISE Asthma安全委员会负责识别PrecISE Asthma中的哮喘干预措施与各种暴露因素之间的潜在相互作用。随着COVID-19的大流行，越来越多的COVID-19患者接受NVM/r治疗，然而，NVM/r处方信息警告该药物与细胞色素酶P4503A4(CYP3A4)代谢的药物之间存在相互作用，如沙美特罗。

　　PrecISE Asthma安全委员会仔细审查了这一相互作用，并回顾了关于哮喘患者COVID-19治疗时其他潜在药物-药物相互作用的文献，提出了管理这些相互作用的建议。在本文中，我们分享了研究结果，并提出了管理建议，供治疗哮喘患者的医务人员参考。

　　细胞色素p450代谢和Paxlovid概述

　　细胞色素p450超酶家族具有单加氧酶的功能，能够氧化大量的化合物和外源物质，负责大量药物的代谢和清除，以及一些药物前体的激活。增加或抑制酶活性可显著影响由这些酶代谢的药物的药代动力学和风险特点。

　　CYP3A4是人类细胞色素p450系统中表达量最高的异构体，并负责大部分常见药物的代谢，具有广泛的氧化能力，可以适应各种底物。CYP3A4的多态性可能导致酶活性的人与人之间的个体差异。

　　利托那韦是一种蛋白酶抑制剂，可能是迄今为止最有效的CYP3A4抑制剂。该分子可与酶的血红素不可逆地结合，阻止还原功能，并抑制其他分子与活性位点的结合(图1)。因此，利托那韦可作为CYP3A4代谢的其他药物促进剂，例如在高效抗逆转录病毒治疗中，利托那韦可增强抗病毒药物的药代动力学，从而改善临床疗效。同样，利托那韦加用奈玛特韦（一种对SARS-CoV-2有活性的蛋白酶抑制剂），可使后者的临床活性提高5倍，达到更高的持续血清浓度，并成为治疗早期COVID-19感染的基础。

　　图1  利托那韦作为细胞色素P4503A4抑制剂的示例图

　　药物A是细胞色素P4503A4的底物。在与血红素结合时，一系列化学反应引起羟基化，从而使药物A失活或靶向与其结合后进行后续代谢(图的上半部分)。在利托那韦或其他CYP3A4抑制剂存在的情况下，药物底物无法与活性位点结合，药物A浓度会发生蓄积(图的下半部分)。

　　利托那韦可在给药48小时内抑制CYP3A4。有研究建议，利托那韦治疗期间的药物可在最后一剂利托那韦给药后3-5天后重新开始。

　　此外，已知利托那韦可诱导非CYP3A4酶的表达，从而降低通过这些途径代谢的药物水平。最大诱导作用发生在NVM/r治疗后约1周的时间。COVID-19的NVM/r治疗持续时间短，一般认为其影响很小。

　　已知还有其他几种药物可抑制CYP3A4，如抗真菌药物(如酮康唑)、大环内酯类药物。阿奇霉素对CYP3A4的抑制作用可能小于其他大环内酯类药物。

　　哮喘药物和CYP3A4抑制剂

　　CYP3A4抑制CYP3A4代谢所致并发症的潜在风险与该药物的作用机制和治疗窗口范围有关。哮喘药物的副作用将在药物持续高血药浓度的情况下成比例地增加。对于哮喘药物，是否出现副作用还取决于利托那韦治疗的持续时间。在使用利托那韦进行慢性抗逆转录病毒治疗(例如用于治疗HIV感染)时，应选择合适的长期控制哮喘的治疗方法，尽量减少药物相互作用和副作用。表1总结了常用哮喘药物中CYP3A4抑制剂的风险。

　　长效β-受体激动剂

　　沙美特罗、维兰特罗、奥达特罗和福莫特罗是吸入性长效β-受体激动剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。最新的全球哮喘倡议指南建议使用ICS-福莫特罗组合作为哮喘的“初始轨道”治疗，其他LABA-ICS作为“替代轨道”治疗。然而，许多哮喘患者接受了含有沙美特罗或维兰特罗的ICS-LABA组合。LABA的主要潜在副作用有心动过速、心悸和QT间期延长等心血管毒性。利托那韦不会影响福莫特罗或奥达特罗的血浆浓度，因为这些药物不被CYP3A4代谢。同样，短效β受体激动剂沙丁胺醇不被CYP3A4代谢，并且与利托那韦无已知相互作用。

　　相比之下，沙美特罗和维兰特罗都由CYP3A4代谢；抑制CYP3A4可能增加其浓度，从而增加副作用发生风险。

　　风险管理对策：在利托那韦等CYP3A4抑制剂治疗期间，沙美特罗或维兰特罗的心脏不良副作用风险因人而异，显著的心血管不良结局发生率约为15%。因此，PrecISE Asthma安全委员会认为，在利托那韦治疗期间不应继续使用沙美特罗或维兰特罗治疗。对于需要使用ICS/LABA控制哮喘的重度哮喘患者，建议使用布地奈德-福莫特罗或莫米松-福莫特罗替代治疗。对于病情较轻的患者，ICSs联合或不联合长效毒蕈碱拮抗剂可作为ICS/LABA治疗的替代方案，如下文讨论。根据上述药代动力学，患者应在完成NVM/r给药后使用这种替代疗法至少5天。

　　糖皮质激素

　　ICS治疗对所有严重程度哮喘的预防和控制均有益。使用ICS-福莫特罗制剂进行维持和缓解治疗均是安全的，即使在较高的每日剂量下也是如此。2022年全球哮喘倡议建议在哮喘诊断后尽快开始使用ICSs，并尽可能联合福莫特罗作为主要控制药物。

　　ICSs可被吸收入血，即便是常规普通使用，也会产生肾上腺抑制副作用，如皮肤变薄、白内障和体重增加等。这些副作用可能通过抑制药物代谢而显著增加，例如利托那韦抑制CYP3A4。

　　糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松吸入制剂的说明书警告称，在与酮康唑合用期间，全身性暴露可能增加。丙酸氟替卡松处方指出，与酮康唑合用可增加丙酸氟替卡松血浆暴露量。同样，利托那韦联合丙酸氟替卡松鼻喷雾剂时也有上述类似现象。

　　研究表明，使用酮康唑时，口服布地奈德的暴露增加了6倍。含布地奈德制剂的吸入装置，参考这些数据也发出可能产生相互作用的警告。酮康唑联合莫米松时也增加了后者血浆浓度。联合应用利托那韦对倍氯米松的血药浓度没有明显影响。

　　曲安奈德与利托那韦联用时存在显著相互作用；强的松不通过CYP3A4代谢，也不影响该酶的功能。但甲泼尼松龙与CYP3A4抑制剂联用时，血浆中甲泼尼松龙浓度明显增加。

　　风险管理对策：有证据支持大多数吸入和鼻内类固醇通过CYP3A4代谢，联用强效CYP3A4抑制剂可导致类固醇血清水平升高和/或血清皮质醇水平降低。激素暴露时间越长，肾上腺皮质功能不全的发生风险越高。氟替卡松制剂与强CYP3A4抑制剂的不良相互作用是最常见的。激素在新冠肺炎治疗中发挥重要抗炎作用，因此综合利弊，我们认为，ICSs与5天NVM/r疗程合用的益处超过停用这种激素的风险。但对于更长期使用CYP3A4抑制剂的患者，应密切监测全身类固醇暴露的体征或症状，特别是对于使用鼻腔和吸入型类固醇的患者。对于这些患者，可能应避免使用氟替卡松和含氟替卡松的联合吸入制剂。

　　长效毒蕈碱拮抗剂

　　研究表明，噻托溴铵不太可能受利托那韦等抑制剂的影响；芜地溴铵与细胞色素p450酶无相互作用。

　　阿奇霉素

　　阿奇霉素也是CYP3A4的抑制剂，对于高龄等风险较高的患者，阿奇霉素可延长QT间期，但在注册的哮喘临床试验中，阿奇霉素与ICS-LABA联用时未观察到相互作用。此外，阿奇霉素和利托那韦之间也没有发现相互作用。

　　近期在COVID-19患者中对阿奇霉素和羟氯喹进行的试验表明，QTc延长，但无显著的心律失常；然而，这些试验未纳入接受ICS-LABA治疗的哮喘患者，并且在COVID-19感染的情况下，这些药物与QTc间期的相互作用尚未评估。

　　孟鲁司特

　　孟鲁司特被CYP3A4和CYP2C8广泛代谢。目前尚未发表关于CYP3A4抑制剂存在时孟鲁司特代谢变化的报告，也没有孟鲁司特(或扎鲁司特)与利托那韦之间已知的相互作用。

　　茶碱

　　茶碱由细胞色素P450异构体的CYP1A家族代谢，CYP3A4在茶碱的体外代谢中没有活性。因此，在NVM/r治疗中，茶碱血清浓度应该没有变化。然而，利托那韦处方信息表明，与茶碱联合治疗可能会降低茶碱的暴露和疗效，因此应考虑进行血药浓度等监测。

　　生物疗法以及COVID-19风险和治疗

　　目前尚未发表关于CYP3A4和抗IL-5单抗相互作用的研究，亦无胸腺基质淋巴细胞生成素单抗，特折鲁单抗和CYP3A4之间相互作用的报道，也无抗IgE单抗之间相互作用的报道。有研究表明度普利尤单抗对CYP450底物的药代动力学无影响。鉴于缺乏有效的数据，故对于因COVID-19感染而接受NVM/r治疗的重度哮喘患者，是否给予生物治疗应酌情考虑，视情况而定。

　　针对哮喘的特定生物疗法本身是否可能具有抗COVID-19的作用，这有待进一步研究。已有研究表明，IL-13的生物制剂(如度普利尤单抗)对感染COVID-19的哮喘患者具有潜在保护作用，但具体的作用机制需要进一步探究。

　　疫苗接种

　　由于缺乏数据支持，使用度普利尤单抗时应避免使用减毒活疫苗。没有数据支持美泊利单抗、贝那利珠单抗、奥马珠单抗或特折鲁单抗对疫苗应答或安全性的影响。

　　哮喘治疗时对含利托那韦抗COVID-19药物的替代方案

　　对于正在使用含沙美特罗或维兰特罗的复方吸入制剂的哮喘患者，可考虑在COVID-19感染后5天内使用莫诺拉韦代替NVM/r，或者在发病后7天内单次注射贝特洛维单抗。

　　莫诺拉韦是n-羟基胞苷的小分子核糖核苷前体药物，在感染COVID-19的非住院患者中表现出抗病毒和临床活性。在诊断为轻至中度COVID-19并有至少1项疾病进展危险因素后的5天内使用该药(每日2次，每次800mg，共5天)可降低未接种疫苗成人的住院风险。在美国，莫诺拉韦已被批准紧急用于治疗COVID-19。美国疾病控制和预防中心建议将莫诺拉韦作为NVM/r的二线治疗。莫诺拉韦不受CYP3A4酶代谢，也不影响CYP3A4酶，并且没有明确的与哮喘药物相互作用的报告。

　　贝特洛维单抗是一种与SARS-CoV-2棘蛋白的受体结合并中和的单抗。美国食品药品监督管理局批准了该药物用于有高风险或无法使用替代疗法的青少年和成人的轻至中度COVID-19紧急治疗。该疗法对奥密克戎BA.4和BA.5变异株保持高度活性，并可能对当前这波变异株有效，且这种生物制剂不通过细胞色素P450代谢。

　　风险管理对策

　　对于门诊COVID-19患者，NVM/r比莫诺拉韦有一定优势。当哮喘患者新感染COVID-19时，NVM/r应作为一线治疗，同时将联合吸入制剂更换为含福莫特罗(而不是沙美特罗或维兰特罗)的吸入装置。

　　替沙格韦单抗和西加韦单抗作为联合注射使用，已被批准用于COVID-19的暴露前预防。该药物对COVID-19感染后有严重结局风险或免疫功能低下的患者特别有用。迄今为止，在使用这种联合疗法时，尚未报道与哮喘药物和生物制剂的相互作用，而且这种联合疗法中的两种药物都不被细胞色素P450代谢。

　　未来的发展方向

　　需要在“真实世界”环境中以及在哮喘等慢性肺部疾病患者中开展药物相互作用的研究，从而获得更高质量的观察性和干预性数据。CYP3A4和其他代谢因素的药物遗传学分析可能是对药物不良反应高危人群进行危险分层的有用工具，可用于临床研究。最后，实施研究的目的在于更好地为受药物相互影响的患者提供替代疗法和管理，特别是在PrecISE Asthma等临床试验和管理治疗的背景下。

　　结  论

　　PrecISE Asthma网络发现了因COVID-19感染接受治疗，药物之间相互作用会对重症哮喘患者的疾病控制产生影响。但目前尚无明确的药物管理建议。PrecISE Asthma安全委员会代表该网络，综合考虑了现有文献、产品信息和相关专家的建议。

　　对于哮喘合并COVID-19患者，在NVM/r中，最具临床意义和潜在危险的药物-药物相互作用在于沙美特罗和维兰特罗与CYP3A4抑制剂利托那韦之间。利托那韦抑制CYP3A4的药效学支持以下建议:在NVM/r治疗期间和疗程完成后至少5天，应将这些吸入性LABA药物转换为福莫特罗等替代药物，以降低心血管不良事件的风险。ICS(尤其是氟替卡松)的代谢也可能有类似影响。然而，5天疗程的NVM/r的短期副作用临床意义不大。幸运的是，哮喘药物和COVID-19治疗药物之间没有其他显著不良相互作用。随着新的抗COVID-19疗法的出现，临床医师应保持警惕并意识到潜在的药物-药物相互作用。审查这些相互作用并提供治疗和疫苗接种相关建议的网站在这方面尤其有用。

　　我们的观点

　　支气管哮喘等慢性疾病的控制需要长期使用一些药物，当这些患者合并了其他疾病，临床医生给他们处方相应药物。很多药物的代谢会通过细胞色素P4503A4酶的参与。而一些药物也会对细胞色素P4503A4酶的活性产生影响，由此会影响合并用药的血药浓度，进而造成药物相关的一些不良事件的出现。医生需要关注药物之间的相互影响及其由此带来的副作用，也希望有一些研究能够为患者提供更优的替代治疗方案从而规避相关风险。

　　临床医生需要关注药代动力学方面的相关知识，注意和药学专家的合作，这样可以最大限度地降低药物相互作用带来的副作用。

　　本 期 作 者

　　王丹 主治医师

　　苏州九龙医院，呼吸与危重症医学科，医学硕士

　　雷伟 主任医师

　　苏州大学附属第一医院，呼吸与危重症医学科，主任医师，美国罗切斯特大学博士后，硕导

　　中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员

　　江苏省医学会呼吸病学分会哮喘学组委员

　　江苏省医师协会呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理学组副组长

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考