肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。近日，美国著名临床医学杂志Mayo Clinic Proceedings发表重磅综述，围绕肺癌的风险和预防因素、影响肺癌患者生存的决定性因素、肺癌长期生存患者的特征等最新研究成果展开详细阐述。

　　截图来源：Mayo Clinic Proceedings

　　肺癌风险和预防因素最新研究发现

　　吸烟与被动吸烟（二手烟）

　　综述指出，20世纪肺癌发病率的显著升高主要与吸烟人数的增加有关。除非吸烟率能够大幅降低，不然在未来的几十年里，肺癌仍然将是全球人群死亡的最主要原因之一。此外，1.6%的肺癌病例与二手烟存在因果关系。一项meta分析和一项综合性评估研究的结果显示，与吸烟者共同生活的被动吸烟人群，其肺癌相对危险度是非吸烟人群的1.14~5.20倍。此外，最近一项研究报告的研究显示，儿童期被动吸烟的人群，其成年期肺癌风险增加3.6倍。

　　饮食和补充剂

　　水果和蔬菜富含抗氧化维生素和其他微量营养素（特别是类胡萝卜素），适量摄入水果和蔬菜可降低肺癌或其他癌症的发生风险，带来健康获益。相比之下，腌肉（例如腊肠、腌制猪肉等）、油炸烹饪食物、辣椒可能与肺癌的发生风险增加相关。尽管部分研究表明，类胡萝卜素可降低肺癌的发生风险，但这一结论尚存在争议。值得关注的是，一些研究提示，叶黄素、玉米黄质、番茄红素和α-胡萝卜素或能在一定程度上预防肺癌的发生，此外，β-隐黄素在预防肺癌的发生方面结果更具一致性。部分证据表明，维生素C和E或能预防肺癌的发生（而维生素A并没有这一作用）。

　　饮酒

　　针对7项前瞻性研究（涉及399767例受试者和3137例肺癌病例）的汇总分析显示，与不饮酒的人群相比，每天酒精摄入至少30 g的人群患肺癌的风险略高。

　　身体活动

　　现有数据表明，身体活动水平较高的个体患肺癌的风险较低：中到高程度的业余时间身体活动与肺癌风险降低13%~30%相关。总体而言，身体活动有助于降低重度吸烟者的肺癌风险和死亡率。

　　空气污染

　　肺癌可能是持续暴露于空气污染（如不同类型多环芳香烃化合物）的长期不良反应之一，背后发病机制可能涉及氧化应激、炎症、诱导促凝血状态、自主神经系统功能障碍等。来自欧洲地区的分析数据显示，空气污染导致的肺癌比例约为11%。

　　职业暴露

　　许多工作环境可能使工人暴露于致癌物，导致肺癌和其他类型癌症的风险增加。结晶二氧化硅和温石棉是大众熟知的致癌物，暴露于二氧化硅粉尘和石棉纤维的工人发生肺癌的风险较高。此外，铀矿工人和核电厂工人在工作中可能暴露于放射性颗粒物质，因此患癌风险也会增加。

　　肺癌易感基因

　　携带TP53胚系序列变异的人群患肺癌的风险增加，此外，携带该类型变异的吸烟者患肺癌的可能性是不吸烟携带者的3倍以上。近期，3项独立的遗传学研究在人类第15号染色体上发现了一个与肺癌相关的标志物（该区域包含3个编码烟碱型乙酰胆碱受体亚基的基因）。存在该标志物单个拷贝变异的人群肺癌发生风险升高近30%，存在该标志物2个拷贝变异的人群肺癌发生风险升高约70%~80%。

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　　影响肺癌患者生存的5大因素

　　综述指出，目前肺癌患者的生存预后指标包括：肿瘤细胞分化程度、是否戒烟、膳食补充情况、肿瘤分子标志物以及药物基因组学特征。

　　肿瘤分化程度：在一项涉及近6000例患者的分析研究中，研究人员在校正年龄、性别、吸烟史、肿瘤分期、细胞组织学类型、治疗方式等因素的影响后发现，肿瘤分化程度的高低与患者的生存时间之间存在显著关联。与罹患高分化癌的患者相比，罹患低分化/未分化癌的患者死亡风险升高70%，罹患中度分化癌的患者死亡风险升高40%。

　　戒烟：一项关于5229例NSCLC和SCLC患者的研究显示，从不吸烟、既往吸烟和当前吸烟的NSCLC患者，其中位生存期分别为1.4年、1.3年和1.1年（P＜0.01）。值得关注的是，女性NSCLC患者戒烟时间越长，其死亡风险显著越低（戒烟时间每增加10年，风险降低15%）。研究数据支持，吸烟对患者的生存时间具有直接的生物学影响。

　　膳食补充剂：针对SCLC和NSCLC患者的多变量分析均显示，维生素以及矿物质补充剂的使用与患者的生存期改善有关。具体而言，膳食补充剂或能使NSCLC患者的死亡率降低26%，SCLC患者的死亡率降低37%。

　　肿瘤分子标志物：肺癌治疗领域的重要突破之一是发现NSCLC表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）结构域相关体细胞突变，并确定抗EGFR靶向药物在这类突变患者中的治疗作用。需要指出的是，EGFR基因扩增在西方人群中更为普遍，而HER2基因扩增（在NSCLC患者的治疗中同样具有重要意义）在东亚患者中更为常见。总体而言，常见肺癌亚型也可能伴有不同的遗传学背景，而这可能会影响患者的治疗疗效和临床结局。

　　药物基因组学特征：患者耐药（原发性耐药或继发性耐药）可导致化疗治疗失败，为了破解这一难题，目前科学家们正在通过药物基因组学研究明确与多种药物代谢相关的不同遗传变异。目前研究已经证实，谷胱甘肽代谢途径直接参与肺癌治疗中常用的含铂化疗方案的解毒或灭活，从而导致患者原发性或继发性耐药，并对肺癌患者的治疗效果产生不利影响。

　　导致含铂化疗方案耐药的另外一个关键机制是DNA修复。通常情况下，DNA修复水平降低的肿瘤细胞对治疗的敏感性更高，放疗或化疗后患者的结局会更好，而肿瘤细胞DNA修复能力提高可导致耐药及较差的治疗疗效。临床研究表明，ERCC1过表达与NSCLC患者接受吉西他滨+顺铂治疗后的不良生存结局相关；ERCC1或ERCC2等位基因变异与患者接受含铂化疗方案后的生存时间显著相关。

　　放疗同样也是晚期肺癌的常用治疗手段，可通过引起DNA双链/单链断裂、碱基损伤发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。放疗引起的损伤可通过至少2种不同的途径进行修复：同源重组和非同源末端连接（NHEJ）。目前有研究显示，RAD51和RAD52蛋白参与了同源重组这一途径，而RAD50和DNA依赖的蛋白激酶可参与NHEJ修复过程。因此，同源重组或NHEJ相关的遗传缺陷可损害DNA复制过程，增强放疗的敏感性。

　　肺癌长期生存患者具有这几种特征

　　综述强调，即使是诊断时分期相同且治疗方式相似的NSCLC患者，其治疗结局也可能各不相同。确诊为原发性肺癌后存活时间长达5年的患者被称为长期肺癌（LTLC）生存者，这部分患者的比例约占15%。分析结果显示，大多数LTLC生存者接受过侵入性治疗，如肺切除术、放疗或化疗；与其他部位癌症的生存者相比，LTLC生存者合并症的发生风险较高。

　　值得关注的是，LTLC生存者在确诊10年后仍可能存在疾病的复发，且极易发生新的上呼吸消化道肿瘤（风险较其他成年吸烟者高10倍），如第二原发性肺癌（SPLC）或其他吸烟相关癌症。统计数据显示，肺癌患者术后5年以上SPLC的发生率是术后前5年的2倍，术后6~8年SPLC或其他吸烟相关癌症的累积发生风险达13%~20%。不仅如此，胸部放疗和继续吸烟可显著增加这些患者发生SPLC的风险。

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　　参考资料

　　[1] Julian R. Molina et al, Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Risk Factors, Treatment, and Survivorship. Mayo Clinic Proceedings. Doi: 10.4065/83.5.584