哮喘是一种常见病，全球3.5亿人罹患。既往的诊治主要是根据症状，这可能导致误诊和不恰当治疗。一氧化氮（NO）可在呼气中被检出，是一种气道炎症标志物，2型哮喘时呼出气NO（FeNO）增高。FeNO检测方便、无创且易于实施。FeNO水平已被证实可预测血液和痰中嗜酸性粒细胞水平。

　　近期，Lola Loewenthal等在《Semin Respir Crit Care Med》发文，全面讨论了FeNO在哮喘中的作用。

　　一

　　一氧化氮的生物学

　　NO是一种气体分子，存在于人的呼吸和心血管系统中。健康人40%-45%的气道NO是在下呼吸道产生的，其余来自上呼吸道。NO是通过NO合成酶(NOS)将L-精氨酸转化为L-瓜氨酸和NO的酶促过程产生的（图1）。

　　NOS有三种异构体，最初被称为诱导型NOS(iNOS)或结构型NOS(cNOS)，cNOS根据其表达部位命名，cNOS也被分类为NOS1和NOS3，而iNOS被称为NOS2。cNOS有糖皮质激素（激素）抵抗，意味着其释放的NO不受激素影响。而iNOS是在炎症细胞因子的作用下产生的，其产生的NO与临床相关。

　　图1  哮喘时的NO生成

　　二

　　FeNO作为气道炎症的生物标志物

　　几种不同的生物标志物已被确定为2型炎症，包括血清IgE、FeNO和血液、痰中的嗜酸性粒细胞计数。

　　2型气道炎症的金标准传统上集中在诱导痰或支气管活检中的嗜酸性粒细胞计数。然而，这些检测需要特定的专业知识和资源，并且不能用于持续监测，限制了其日常临床应用。FeNO可以提供无创、可重复且安全的2型气道炎症的额外指标。一项比较痰嗜酸性粒细胞替代标记物的观察性研究发现，在成人哮喘患者中，血液嗜酸性粒细胞和FeNO具有相当的诊断准确性，优于血清总IgE。

　　三

　　FeNO的测定

　　美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)制定了下呼吸道NO标准化测量指南和技术标准。12岁以上儿童和成人以50 mL/s的速度直接呼入分析仪至少6 s，12岁以下儿童至少4 s，测量NO水平。流速是通过呼气抵抗呼气阻力来调节的，通常是在计算机图形向受试者提供反馈的同时。呼气过程至少执行两次，使两个值彼此一致在10%以内，然后将这两个值的平均值记录为FeNO，以ppb为测量单位。

　　ATS规定了FeNO最低报告要求，包括日期、时间、年龄、性别、种族、身高、吸烟状况、测试原因、先前诊断(如已知)，以及在测试时吸入或口服糖皮质激素。还应提供用于测量的设备、测量次数和流速(目前批准的FDA设备使用50 mL/s流速)信息。可以选择包括所有测量值，也可以只包括平均值，以前的测试结果(如有)也应包括在内。

　　四

　　FeNO值的解释

　　ATS指南将成人FeNO高、中、低水平分别定义为>50 ppb、25 - 50 ppb和<25 ppb。而儿童高、中、低FeNO水平被定义为> 35 ppb、20 - 35 ppb和<20 ppb(表1)；全球哮喘倡议(GINA) 在哮喘与2型炎症的分类中使用了一个更低的临界值（≥20 ppb）；NICE指南将FeNO阳性定义为成人>40 ppb，儿童>35 ppb(表1)；Scottish共识根据激素暴露定义临界值，未使用ICS的患者为>40 ppb，使用ICS的患者为>25 ppb(表1)。

　　FeNO随着健康人群的年龄、身高和性别以及相关条件(如特应征、过敏性鼻炎、嗜酸性支气管炎和健康人群中的鼻病毒)的增加而增加。饮食也对FeNO有影响，吃富含氮的食物，如生菜，可以使FeNO水平暂时提高60%以上(表2)。相反，吸烟、激素、支气管收缩可降低FeNO水平，FeNO水平降低可能与体重指数（BMI）增加和肥胖相关。同时还发现FeNO有显著的昼夜波动，在停止ICS后的第二周上午几乎总是更高。因此，重要的是在其环境和临床背景下解释FeNO结果。

　　五

　　FeNO的临床应用

　　1.哮喘诊断

　　FeNO可以为哮喘的初始诊断提供无创的辅助诊断手段，ATS和NICE将其推荐为当前指南和诊断的一部分，但应始终与临床背景和其他客观测量(如肺活量)相结合。GINA承认FeNO在识别哮喘嗜酸性粒细胞炎症中的作用，但目前没有看到FeNO在哮喘诊断中的作用。

　　FeNO在诊断哮喘患者方面优于排除患者。因此，FeNO阳性会增加哮喘的概率，但FeNO阴性并不排除哮喘。

　　2.未来风险预测

　　FeNO升高与哮喘急性发作风险增加、肺功能差和肺功能加速下降相关。Liberty Asthma QUEST研究评估Dupilumab（度匹鲁单抗）与安慰剂在中-重度未控制哮喘中的疗效，该研究显示安慰剂组的基线FeNO可预测未来的哮喘急性发作风险。基线FeNO≥50 ppb的受试者与基线FeNO <25 ppb的受试者相比，哮喘急性发作增加了1.54倍，而25≤FeNO <50 ppb的受试者与FeNO <25 ppb的受试者相比，增加了1.33倍。高基线FeNO与血液嗜酸性粒细胞升高、过去的加重史合并时，哮喘急性发作风险明显增加。

　　3.预测ICS反应性

　　FeNO升高表明气道炎症可能对ICS有反应，随着FeNO基线的增加，对ICS治疗的反应增加，这已被用于指导和分层哪些哮喘患者可能对ICS治疗有反应。在一项轻-中度哮喘患者的随机交叉试验中，ICS治疗可显著降低FeNO，且随着剂量的增加，FeNO显著降低，且与晨间FEV1变化相关，但晚间无显著差异。同时研究表明，FeNO可用于帮助指导ICS的增加和合适应用。但它不适用于是否撤除ICS。

　　4.确认ICS依从性

　　依从性差被认为是哮喘控制不佳和难治性哮喘的主要因素。通过ICS治疗抑制FeNO可用于监测ICS治疗，以区分依从性差与难治性哮喘，FeNO持续升高是依从性差的潜在指标。但值得注意的是，大约1/3的患者FeNO升高是对激素产生耐药性。因此，FeNO也提供了一个有用的工具来识别和研究严重哮喘的激素抵抗。

　　5.个体化生物治疗的选择

　　奥马珠单抗是一种抗IgE单克隆抗体，是首个被批准作为重症持续性和未控制过敏性哮喘的附加生物治疗，已被批准用于≥6岁的患者。然而，一项针对奥马珠单抗的大型观察性研究发现，应用奥马珠单抗治疗大多有效，但与FeNO无关。因此，FeNO是否可作为奥马珠单抗的生物标志物尚不清楚。

　　抗IL -5 抗体美泊利单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）和抗IL-5受体抗体贝那利珠单抗（Benralizumab）已被批准作为成人和≥6岁儿童重症难治性嗜酸性哮喘的附加疗法。初步研究表明，它们可减少哮喘急性发作，同时血液嗜酸性粒细胞下降，但未显示FeNO水平显著下降。

　　度普利尤单抗（Dupilumab）是一种抗白介素-4 -α受体的单克隆抗体，可以阻断IL-4和IL-13信号通路，临床试验中已显示，它可导致FeNO显著和持续降低，同时降低其他2型生物标志物，如IgE，血液中嗜酸性粒细胞有短暂性上升。

　　Tezepelumab是一种阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的人单克隆抗体，在PATHWAY和NAVIGATOR试验中均显示它能使FeNO和血液嗜酸性粒细胞同时持续减少，IgE逐渐下降，从而降低了哮喘急性发作率并可改善肺功能。这表明Tezepelumab抑制多种炎症通路，可能比针对单个2型细胞因子具有更广泛的作用。

　　6.成本效益和限制

　　使用FeNO作为临床检测手段具有成本效益，NICE认为，FeNO检测与现有其他检测相结合使用，比单独使用现有其他检测更具成本效益，并建议作为辅助成人和儿童哮喘诊断的一种选择。同时FeNO促进哮喘控制也已被证明具有成本效益。然而，FeNO确实有与机器和过滤器购买相关的前期和持续成本，这可能导致测试的不稳定和困难。

　　7.局限性

　　FeNO是2型炎症的标志，因此在非2型哮喘的诊断中作用较小，即使在2型哮喘中，FeNO水平并不总是反映气道中嗜酸性粒细胞炎症的水平，不同的个体和不同的时间FeNO水平也有不同，多种影响因素可以增加或降低FeNO水平(表2)。ATS和NICE都推荐FeNO作为哮喘诊断的辅助手段，但GINA在其诊断途径中仍不推荐FeNO，可能会影响FeNO测试的报销和可用性。同时全球范围内的测试往往局限，大多数哮喘诊断都是在初级保健中心进行的，但是他们无法提供FeNO，导致人们呼吁加强对FeNO测量在哮喘管理中的作用和重要性的教育。

　　六

　　结  论

　　哮喘的诊断和治疗传统上是基于症状，测量FeNO可以客观地测量2型气道炎症，因此为2型哮喘的诊断和管理提供了额外的生物标志物。FeNO水平已被证明可以预测血液和痰中的嗜酸性粒细胞，它们应联合使用。FeNO水平可提高哮喘诊断的准确性，并可用于预测对ICS的反应。抑制FeNO与ICS治疗也被允许指导激素治疗和监测其依从性。此外，FeNO升高可用于对患者未来风险进行分层，并与哮喘急性发作率增加和肺功能加速下降相关。FeNO水平还可用于确定可能受益于某些现有生物疗法的患者，并监测对治疗的反应。FeNO检测易于使用，具有成本效益，并且是无创性的。然而，临界值在不同的指南中有所不同，这导致了对FeNO临床效用研究的采用和解释困难。总之，FeNO作为当前气道炎症的生物标志物，为定制哮喘治疗、提高诊断准确性和优化2型哮喘的管理提供了机会。

　　七

　　我的观点

　　1.FeNO为哮喘诊断、治疗以及疗效评价提供了一项重要指标，客观地反映2型炎症水平，并可用于观察哮喘患者对治疗的依从性以及预测未来的风险，尤其适用于嗜酸粒细胞性哮喘。

　　2.FeNO检测是一种无创、方便、易于使用的临床检测方法，具有成本效益比，可广泛适用于临床。

　　3.但因受多种因素影响，同时临床指南推荐各有不同，导致了对FeNO临床效用研究的采用和解释相对困难。另外，基于我国哮喘患者的FeNO数据也尚不充分。

　　参考文献：

　　1. Lola Loewenthal, Andrew Menzies-Gow. FeNO in Asthma.Semin Respir Crit Care Med. 2022 Oct;43(5):635-645. doi: 10.1055/s-0042-1743290. Epub 2022 Mar 4.

　　MCC号Xo92303010有效期2024-03-01，资料过期，视同作废。

　　本 期 作 者

　　章传利 在读硕士研究生

　　南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科

　　吉宁飞 主任医师

　　江苏省人民医院呼吸与危重症医学科博士，副教授，主任医师，硕士生导师

　　南京医科大学第一临床医学院呼吸系病教研室副主任

　　江苏省医师协会呼吸医师分会常委

　　黄茂 教授

　　博士，教授，主任医师，博士生导师

　　江苏省人民医院呼吸疾病研究所所长

　　中华医学会呼吸病学分会委员

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考