研究发现，疫情带来的医疗保健服务中断和社会孤立的负面影响，使6.5%的COPD患者减少吸入药物或停药，吸入ICS/LABA由疫情前60.8%下降到53.6%，由此带来29.4%患者发生急性加重，15.6%患者需要到医院就诊 1-2，由此可见糖皮质激素在稳定期慢阻肺患者维持治疗和急性加重期治疗中的重要作用。疫情大背景下，基于COPD患者临床应用糖皮质激素存在的诸多问题及不规范之处，我国呼吸领域专家制定了《慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素规范管理专家共识》（2021版）3-4，本文对该《共识》的重点内容进行梳理和解读，结合临床COPD治疗的相关问题，以期更好地指导临床应用。

　　1、一分钟了解糖皮质激素

　　糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是治疗慢阻肺的有效抗炎药物，包括吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和全身糖皮质激素（systemic corticosteroid）3。ICS不仅可以减少多种炎性细胞浸润、炎症因子的表达，而且还可以抑制气道粘液高分泌、增强黏液清除，提高β受体的表达，降低气管高反应，减轻气道痉挛5-8,因其局部浓度高、全身不良反应少在慢阻肺治疗中应用广泛3。其中布地奈德水溶性强3，可高效局部抗炎，全身效应低，是FDA批准过的唯一妊娠安全分级B级的糖皮质激素9-10。

　　2、稳定期应用ICS的原则

　　1） 充分评估慢阻肺稳定期患者的病情，恰当应用ICS

　　综合评估系统中，根据患者气流受限程度分为GOLD 1~4级；根据症状水平和过去1年的中/重度急性加重史将患者分为A、B、C、D 4个组11，稳定期患者在使用支气管舒张剂基础上是否加用ICS，要根据症状和临床特征、急性加重风险、外周血嗜酸粒细胞数值和合并症及并发症等综合考虑11。

　　ICS应用推荐意见

　　推荐意见1：初始治疗时CAT 评分≥10 分、mMRC 量表≥2 级的患者，应予以充分的支气管舒张剂治疗。如症状仍控制不佳，需评估是否需要联合ICS 治疗（2B）3。

　　呼吸困难等症状显著并影响生活质量的患者应加强支气管舒张剂治疗的力度11。研究显示，ICS和LABA 联合较单用ICS 或单用LABA 在肺功能、临床症状和健康状态改善以及降低急性加重风险方面获益更佳12-14。在ICS+LABA治疗后仍然有症状的患者中，增加LAMA的三联治疗能显著改善肺功能及健康状态，减轻症状，并能减少急性加重11。此外对于经过规范的支气管舒张剂治疗后仍有急性加重的患者，应考虑联合ICS治疗，与单独使用LAMA或LABA+LAMA 联合治疗比较，使用三联治疗的患者能获得更好的疗效11。

　　我国2021年新版诊治指南，首次突破性地将含ICS的三联疗法纳入D组患者初始治疗方案11，《共识》3也指出，CAT 评分≥10 分、mMRC 量表≥2级者为多症状患者，对于经过规范的支气管舒张剂治疗后仍有急性加重的患者，应考虑联合ICS治疗。在初始治疗中，若症状显著，且患者既往频繁急性加重、外周血嗜酸粒细胞升高，可考虑联合ICS治疗3。

　　慢性阻塞性肺疾病稳定期初始治疗推荐

　　注：D组患者,若CAT>20分和血EOS≥300个/uL,可考虑ICS+LABA+LAMA三联治疗,尤其是重度或以上气流受限者

　　推荐意见2：对急性加重高风险患者应充分评估是否需要联合ICS 治疗（2B）3。

　　急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素，因AECOPD住院治疗的患者，其长期预后不佳，5年病死率约50%15。常见原因包括上呼吸道病毒感染和气管-支气管感染，当患者出现运动耐力下降、发热和/或胸部影像学异常时可能为慢阻肺症状加重的临床表现15。若上一年发生2次及以上中度急性加重，或者1次及以上因急性加重住院，评估为急性加重的高风险人群 3。

　　ICS/LABA联合制剂对于降低慢阻肺急性加重风险的获益已非常明确，特别是在频繁急性加重的患者中16-17。同时多项循证医学证据表明，在双联治疗控制不佳的患者中（包括症状和急性加重），使用固定三联治疗可以进一步改善慢阻肺疾病的控制17。GOLD 202216中也强烈推荐对于有急性加重住院史，或者每年≥2次中度急性加重，使用含有ICS的吸入治疗方案。而对于既往1次中度急性加重史，可考虑使用含有ICS的治疗方案。

　　此外，三联已被证明在降低全因死亡风险方面具有重要价值。ETHOS是III期，多中心，随机，双盲，平行组研究研究18，评估在有症状的中度至极重度慢阻肺和过去一年有急性加重史患者中，与BFF MDI（布地奈德/富马酸福莫特罗）和GFF MDI（格隆溴铵/富马酸福莫特罗）相比，两种剂量的BGF MDI（布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗）的疗效与安全性，事后分析结果显示，与GLY/FORM相比，BUD/GLY/FORM 降低全因死亡风险49%(HR; 未校正P=0.0035,*)

　　ETHOS研究的事后分析,ITT人群包括8509例患者,中至极重度慢阻肺且有急性加重史的患者每日2次接受BGF 320/18/9.6μg或160/18/9.6μg,GFF 18/9.6μg或布地奈德/福莫特罗(BFF)320/9.6μg(全部通过固定剂量共悬浮pMDI吸入装置输送)。(全因)死亡时间是预先指定的次要终点。

　　布地奈德/福莫特罗MDI和布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗MDI(160/18/9.6ug)在中国尚未获批，该研究中所提供的相关信息在任何情况下均不作为治疗或使用建议，由于目前布地格福/格隆溴铵/福莫特罗MDI（160/18/9.6ug）尚未获批，因此本材料仅介绍布地格福/格隆溴铵/福莫特罗MDI（320/18/9.6ug）的结果。*P值是未经过校正的，因为l型错误控制测试层次结构中的终点未达到显著性；†包括治疗中和未治疗的患者数据。

　　推荐意见3：慢阻肺合并哮喘患者推荐在1 种或2 种长效支气管舒张剂的基础上联合ICS 治疗；慢阻肺合并支气管扩张（症）反复感染和慢阻肺合并肺结核病活动期时应谨慎应用ICS 治疗（2C）3。

　　哮喘-COPD重叠患者往往伴随着生活质量更差、疾病进展更快速、急性加重和死亡风险更高19，GOLD 202216强烈支持对于有哮喘病史或合并哮喘的COPD患者治疗选择中包含吸入激素的联合治疗方案。对于需要ICS和支扩剂联合治疗、或ICS/LABA治疗反应欠佳和/或有气流受限者的哮喘-慢阻肺重叠患者应积极考虑启用三联治疗。GINA20在针对哮喘的诊疗中也建议，对于在LABA/ICS联合治疗下仍有气流受限的患者，应考虑添加LAMA治疗，因此对于需要ICS和支扩剂联合治疗、或ICS/LABA治疗反应欠佳和/或有气流受限者的哮喘-慢阻肺重叠患者应积极考虑启用三联治疗。但对于存在细菌定植或反复下呼吸道感染的慢阻肺合并支气管扩张患者，需要关注ICS治疗与肺炎的关系11，因此建议谨慎应用ICS 治疗。

　　推荐意见4：对于外周血EOS≥300 个/μl 的患者，结合症状和急性加重风险情况，推荐联合使用ICS 治疗；外周血EOS 100~300 个/μl 时考虑联合使用ICS 治疗；外周血EOS<100 个/μl 或存在感染风险则不推荐使用ICS 治疗（2C）3。

　　某些生物标志物与 AECOPD 风险发生有关，较高的血嗜酸粒细胞（EOS）计数可预测急性加重风险的增加，指导慢阻肺吸入糖皮质激素的个体化治疗，是目前指南中建议可以指导ICS应用的生物标志物11,16。

　　稳定期慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者吸入性糖皮质激素（ICS）使用建议：

　　CONTROL研究21是针对布地奈德福莫特罗的三项多中心RCT研究进行的事后汇总分析，共纳入4612名成人慢阻肺患者，结果显示未接受ICS治疗的患者,随着血嗜酸性粒细胞水平升高,病情恶化的风险增加。真实世界的观察性研究也表明22，对于血嗜酸粒细胞计数≥300 个/μl 的急性加重高风险患者，使用ICS+LABA治疗相较于LAMA与更佳的治疗获益相关。

　　未接受ICS治疗的患者，随着血嗜酸性粒细胞水平升高，病情恶化的风险增加

　　CONTROL 研究20是针对布地奈德福莫特罗的三项多中心 RCT 研究进行的事后汇总分析，共纳入 4,612 名成人慢阻肺患者，所有患者分为四组（布地奈德福莫特罗 160/4.5 μg，布地奈德福莫特罗 80/4.5 μg，福莫特罗 4.5 μg，安慰剂） 将急性加重年发生率和血嗜酸粒细胞的相关性作为主要研究终点。

　　2）ICS用药原则和时机

　　目前已有多个国家评价对于发生中/重度急性加重患者病情稳定后，立即启用三联与延迟逐步升级启用三联对患者的影响，证明对于发生慢阻肺急性加重事件的患者，急性加重事件平稳后立即启用三联可以得到最大化的临床疗效和经济价值，而逐步升级的延迟方案可能会失去时间先机23。

　　如一项美国真实世界数据库的研究，共纳入了 1 万余例慢阻肺住院和急诊的重度急性加重患者，并比较了急性加重出院后 30 天内立即启用三联，以及出院后 1 个月至半年期间延迟启用三联治疗对于后续急性加重风险和治疗花费的影响，其结果清晰表明出院后立即启用三联相比逐步升级延迟启用三联与更佳的疗效相关。相比立即启用，延迟启用组显著增加了 28.2% 的 COPD 严重患者恶化风险（P < 0.0001），且延迟启用组的总成本、医疗成本和处方全因成本显著更高（分别增加 18.7%、22.8% 和 8.8%；所有P ＜ 0.0001）, COPD 相关的总费用、医疗费用和处方费用也分别高出 49.3%、66.3% 和 10.3%（所有 P < 0.0001）23。临床上对于慢阻肺急性高风险的患者，若EOS≥300 个/μl 同时症状负担严重（CAT 评分>20分），可考虑将三联疗法作为稳定期维持治疗的首选治疗3。

　　3）初始治疗后随访及调整治疗

　　推荐意见5：外周血EOS<300 个/μl 且无频繁急性加重的慢阻肺患者，可以考虑停ICS，撤离ICS 前要再次评估使用ICS的风险和获益，同时加强随访和评估；外周血EOS≥300 个/μl 的患者，无论有无频繁急性加重史，不推荐撤停ICS；撤除ICS后推荐使用1种或2种长效支气管舒张剂治疗（2C）3。

　　对于已经使用ICS+LABA+LAMA患者，如发现有ICS使用不恰当的指征（如无急性加重史的患者使用ICS、对ICS无应答或出现ICS相关不良反应如反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染）需要考虑撤除ICS，换用LABA+LAMA11。

　　撤除ICS时建议逐渐减量，不适当的撤除ICS可能会导致急性加重风险增高，并加速慢阻肺疾病进程，血EOS对于是否适合撤除ICS同样具有重要的指导价值3。有研究表明在特定人群中：外周血EOS<300个/μl且无频繁急性加重史的患者，撤除ICS对急性加重发生率、肺功能及患者生活质量无显著影响，可以考虑撤除ICS；而对于外周血EOS≥300 个/μl 时，撤除ICS 的慢阻肺患者急性加重发生率明显增加，不建议撤除3。

　　3、糖皮质激素在慢阻肺急性加重期的应用

　　推荐意见6：在慢阻肺急性加重期，根据严重程度推荐个体化短程全身应用糖皮质激素（2C）3。

　　慢阻肺急性加重期可分为轻度、中度和重度AECOPD11，对于轻度急性加重门诊患者不推荐全身激素治疗，单独使用短效支气管扩张剂治疗；中度AECOPD推荐使用短效支气管舒张剂和抗菌药物，加用或不加用口服糖皮质激素；对于重度AECOPD需要住院或急诊、重症监护病房（ICU）治疗，可能并发急性呼吸衰竭的用无创通气或有创通气治疗11；急性加重以细菌感染为主要病因的，不推荐用全身糖皮质激素3。对于以喘息为主要症状，诊断哮喘慢阻肺重叠的患者，经雾化吸入不能缓解症状的推荐用全身糖皮质激素，但糖皮质激素对于EOS较低（≤2%或300个/μl）的急性加重患者治疗效果可能欠佳3。因此《共识》3推荐意见指出要根据严重程度谨慎的推荐个体化短程全身应用糖皮质激素。

　　推荐意见7：在慢阻肺急性加重期，推荐雾化ICS可以替代或部分替代全身激素（2C）3。

　　GOLD 202216推荐加用吸入短效β2受体激动剂，联用或不联用短效抗胆碱能药物，作为急性加重的起始支气管舒张剂治疗。对于中重度急性加重患者，推荐在非危重患者中应用雾化ICS，建议在应用短效支气管舒张剂雾化治疗的基础上联合雾化ICS 治疗，疗程10~14 d3。文献报道，雾化吸入布地奈德与静脉注射甲泼尼龙均可改善慢阻肺急性加重患者的肺功能及动脉血气分析（P<0.05），但雾化吸入布地奈德的患者不良事件发生率更低（P<0.05）24。《共识》3推荐意见指出雾化ICS或许是AECOPD 治疗中全身性皮质类固醇的可替代方案。对于如何通过序贯治疗以减少急性加重再发风险，《共识》3也提出了基于中国真实世界研究的慢阻肺急性加重期糖皮质激素序贯疗法的临床使用方案：（1）全身糖皮质激素联合雾化ICS序贯为单独雾化ICS；（2）全身糖皮质激素序贯为雾化ICS；（3）雾化ICS改为全身糖皮质激素+/-雾化ICS；（4）雾化ICS序贯为含ICS的联合吸入制剂。

　　4、ICS吸入装置选择

　　吸入装置的选择需要根据其特性并结合患者个人年龄，病情综合评估，吸气流速和吸入装置是吸入疗法的基础25。高度依赖于患者吸气流速和吸入技术的DPI，需要患者根据其特性及其个人的吸气流速慎重选择，而pMDI和SMI内部阻力低，对患者吸气流速的要求相对较小25。特别是今年来发展的共悬浮pMDI，装置采用共悬浮技术将表面多孔的磷脂小球载体（粒径约为3.0 μm）按处方比例吸附药物晶体后与抛射剂一起装入容器中，使用时释放出剂量和比例恒定的气溶胶。共悬浮pMDI输出药物中微粒的比例为61%~69%，肺部沉积率最高可达48%，相比传统pMDI，共悬浮pMDI输送的气溶胶中，各种药物的剂量和比例不受使用前装置振摇的次数、时间和强度以及吸气流速的影响，并将药物等比例地输出17，25，同时对于手口协调性差，传统pMDI使用不佳的患者，pMDI+储雾罐配合使用可使咽喉部药物沉积少，药物的肺内沉积率高，还能同时降低喷雾的致冷感，减轻气道刺激，进而提高用药的安全度和疗效，且解决了吸药协调性问题3。

　　5、总结

　　正如专家组所说4，中国慢阻肺指南作为疾病诊疗规范，而《共识》在一定程度上可以作为指南在临床实践操作的指导文件，如同标准操作流程指导不同级别医院特别是基层医疗机构医务人员理解指南、落实指南、针对不同慢阻肺患者给予个体化治疗。本文也期待能帮助读者梳理共识撰写背景和推荐意见背后的循证证据，为读者理解共识的内容和应用提供参考。

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　　审批编号: CN-98782  过期日期 2023-07-01

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