抗生素耐药是世界卫生组织提出的全球重要健康威胁，这会使临床抗感染治疗面临用药难的困境和挑战，而且患者的病死率也会大大增加。

　　肺炎克雷伯菌是较为常见的耐药致病菌。据CHINET中国细菌耐药监测网统计，2021年中国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率已经超过了20%。

　　患者感染的致病菌出现耐药后会有什么变化？又该如何补救治疗？

　　近期，一项发表在《柳叶刀》（The Lancet）的病例，就讲述了一位中年患者感染了肺炎克雷伯菌后出现抗生素耐药的诊疗过程；该病例也揭示了肺炎克雷伯菌的耐药突变及其药敏谱变化特征。经过医生的诊治，目前患者的症状得到了改善，生命体征稳定。

　　该病例的通讯作者和第一作者都来自复旦大学附属华山医院抗生素研究所，分别为胡付品研究员和申思权硕士。

　　截图来源：The Lancet

　　患者女，52岁，因发热10天伴意识障碍4天就诊。

　　患者有自身免疫性脑炎和尿路感染病史。

　　入院后检查

　　体格检查

　　呼吸20次/分钟，脉搏103次/分钟，体温38.11℃，血氧饱和度95%，血压136 mmHg/93 mmHg。

　　辅助检查

　　白细胞计数升高：14.20×109/L（参考值：4.5-11.0×109/L）；

　　中性粒细胞绝对值升高：13.83×109/L（参考值：1.8–7.5×109/L），占白细胞97.3%。

　　胸部CT：显示双肺炎症，予以气管插管。

　　痰液细菌DNA测序：发现患者的肺部感染，是由产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶2型（KPC-2）菌株所致。

　　治疗及预后

　　抗感染治疗：

　　首先用多黏菌素B联合头孢哌酮-舒巴坦钠治疗8天；

　　然后用替加环素联合磷霉素治疗2天；

　　最后用头孢他啶-阿维巴坦治疗21天。

　　在停用头孢他啶-阿维巴坦并采用磷霉素单药治疗3天，患者的体温再次升高。为了确定治疗欠佳的原因，再次对患者进行了检查：

　　进一步实验室检查显示白细胞计数为10.46×109/L，中性粒细胞绝对值为8.63×109/L（占白细胞82.4%）。

　　仍从患者的痰液中培养出碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌。

　　对细菌DNA重新测序结果显示，编码碳青霉烯酶基因之一的KPC-2基因型，已经在体内通过7个氨基酸串联重复序列，而且在D179Y位点发生了置换突变，从blaKPC-2进化为了blaKPC-76。

　　此外，抗微生物药物敏感性试验结果显示，肺炎克雷伯菌已经改变了自身的药敏谱。如下图所示，从最初经典的KPC-2型特征已转变为产新德里金属β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌特征。也就是说，药敏谱从最初的头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南-阿维巴坦复合制剂都敏感，变成了对头孢他啶-阿维巴坦复合制剂耐药，但对氨曲南-阿维巴坦复合制剂敏感。

　　▲（A）肺炎克雷伯菌对两种治疗方案均敏感（B）肺炎克雷伯菌对AZA敏感（抑菌圈直径24mm），但对CZA耐药（抑菌圈直径15mm）。CZA=头孢他啶-阿维巴坦，AZA=氨曲南-阿维巴坦（截图来源：参考资料[2]）

　　随后给予患者头孢他啶-阿维巴坦联合阿米卡星治疗，后改用替加环素联合美罗培南治疗。

　　预后

　　换药后患者的症状得到了改善，生命体征稳定，后转移至康复机构接受进一步治疗。

　　学习要点

　　在分子水平上，核苷酸缺失、突变、插入和串联重复是细菌对头孢他啶-阿维巴坦耐药最常见的机制。

　　新型抗生素复合制剂，如碳青霉烯类的美罗培南和韦博巴坦（环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂），可视为治疗携带KPC碳青霉烯酶新基因亚型菌株所致感染的补救治疗方案，尽管这些药物在许多国家尚未获批上市用于临床。

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　　参考资料

　　[1] Shen, S., Shi, Q., & Hu, F. (2022). The changing face of Klebsiella pneumoniae carbapenemase: in-vivo mutation in patient with chest infection. The Lancet, 399(10342), 2226.

　　[2] Houyu Zhao, et al., (2021). Appropriateness of antibiotic prescriptions in ambulatory care in China: a nationwide descriptive database study. The Lancet Infectious Diseases, DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30596-X

　　[3] 胡付品等. 2020年CHINET中国细菌耐药监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2021, 21(4)

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