近年来，随着免疫治疗的加入，可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案发生了显著变化。在辅助治疗（Impower010和PEARLS）和新辅助治疗（JHU/MSK、LCMC3、NEOSTAR、Columbia/MGH、NADIM和CheckMate-816）的多项II期和III期临床试验中，因引入免疫治疗方案显著改善临床结局，因此也获得了FDA的批准。现在患者的选择增加，可以获得不同的治疗方案，这也使得最佳治疗方案成为一个激烈争论的问题。

　　近期，在2022 ASCO Education Book中发布一篇重磅综述，讨论了近30年内可切除NSCLC辅助治疗与新辅助治疗的变迁。本文对免疫治疗出现后的重要研究进行了梳理。

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　　辅助免疫/化疗+免疫研究概览

　　IMpower010研究

　　IMpower010是首个验证早期肺癌辅助免疫治疗疗效的III期临床研究。结果显示，对于手术切除的II-IIIA期NSCLC患者，辅助化疗后继续进行阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗与最佳支持治疗（BSC）相比能够显著延长无病生存期（DFS），复发或死亡风险降低21%（(HR=0.79; 95% CI, 0.64-0.96)；PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）人群疾病复发或死亡风险相比BSC组低了34%（HR=0.66, 95%CI，0.50-0.88）。治疗组中的大部分获益是由PD-L1高表达(PD-L1≥50%)人群驱动的，对于PD-L1<1%和1-49%的患者，阿替利珠单抗没有表现出具有统计学意义的改善。IMpower010将继续意向治疗（ITT）人群的DFS和OS分析。阿替利珠单抗的安全性特征与既往单药治疗和其他治疗线一致。

　　IMpower010主要研究结果，A:PD-L1表达阳性人群,B:所有人群

　　PEARLS/KEYNOTE-091研究

　　PEARLS/KEYNOTE-091试验是一项随机对照、三盲III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对比安慰剂作为肺癌根治术后IB（T≥4 cm），II期，IIIA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性，免疫治疗后的辅助化疗方案根据指南制定。结果显示，接受帕博利珠单抗作为辅助治疗的患者中位DFS为53.6个月，与安慰剂对照组（中位DFS 42.0个月）的数据相比有将近一年的改善。同时，患者术后疾病复发或死亡的风险降低了24%（HR=0.76, 95% CI, 0.63-0.91；p=0.0014)。但未能证明PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的的显著获益（两组均未达到中位数；HR=0.82；95%CI，0.57-1.18；P=0.14)。根据分析计划，将在未来继续分析中PD-L1表达人群的DFS和OS。

　　除此之外，还有许多正在进行的可切除NSCLC辅助免疫治疗的临床试验（下表）。

　　新辅助免疫/化疗+免疫治疗概览

　　免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用包括单药治疗、化疗+免疫以及PD-(L)1抑制剂+CTLA-4抑制剂都在进行大量的II/III期的临床试验。下面的表格汇总了目前正在进行的可切除NSCLC新辅助免疫治疗的临床试验。

　　NADIM研究

　　NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期试验，旨在评估纳武利尤单抗（Nivolumab）联合标准化疗用于可切除IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结局。纳入可手术IIIA期NSCLC患者，给与新辅助紫杉醇+卡铂+纳武利尤单抗治疗，随后辅助纳武利尤单抗单药治疗1年。主要终点位ITT人群和符合方案（PP）人群的24个月PFS率。次要终点包括3年时的OS、缓解率、联合治疗的毒性特征、降期率和完全切除率。

　　疗效上，截止至2020年1月31日，35/41例（85％）接受肿瘤切除的患者仍存活且无疾病复发，中位随访时间为24.0个月。ITT人群分析结果显示，9/46例（20％）患者出现疾病进展或死亡：3例未接受手术的患者出现疾病进展并死亡；6例接受手术的患者出现疾病进展，其中2人死亡。24个月PFS率为77.1％，24个月OS率为89.9％。在2021年世界肺癌大会上展示的最新结果表明,在ITT人群中，36个月时的OS为81.9%，符合方案（PP）人群中上升至91.0%。ITT人群和PP人群的36个月PFS率分别为69.6%和81.1%。

　　安全性方面，46例患者中43例(93%)在新辅助治疗期间发生治疗相关不良事件，14例(30%)发生3级或更严重的治疗相关不良事件；但所有不良事件均与手术延迟或死亡无关。最常见的≥3级治疗相关不良事件为脂肪酶升高和发热性中性粒细胞减少症。

　　CheckMate-816研究

　　CheckMate-816是首个显示免疫治疗联合化疗新辅助治疗IB-IIIA期可切除NSCLC相对于标准化疗获益的III期研究。最新无事件生存期（EFS）结果显示，纳武利尤单抗+含铂双药化疗 vs. 含铂双药化疗的EFS是31.6 vs. 20.8个月。此前pCR（完全病理缓解）终点结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者pCR是单用化疗患者的10倍（24.0% vs. 2.2%），MPR（主要病理缓解率）是单用化疗患者的4倍（36.9% vs. 8.9%）。

　　值得注意的是，预先规定的首次OS期中分析显示HR=0.57(95%CI，0.38-0.87)，尚未超过显著性边界。总体而言，该治疗方案耐受性良好，在化疗基础上加用纳武利尤单抗未增加术后并发症。探索性手术结局分析显示，接受化疗和纳武利尤单抗治疗的患者手术时间更短，需要的肺切除术更少，微创手术率更高，转为开放性手术更少。这些手术结果在IIIA期队列中最显著。总之，这些数据表明，随着该方案获得FDA的批准，纳武利尤单抗联合化疗将成为这类患者的新标准治疗（SOC）。

　　新辅助与辅助免疫/化疗+免疫治疗的优势

　　首先，与辅助方法相比，新辅助免疫治疗方法在减少远处转移方面具有更大的疗效。在动物模型中的几项转化研究已经证明。但在单独的新辅助化疗中没有观察到，支持了免疫治疗在新辅助治疗下的免疫检查点抑制剂的价值。在新辅助治疗方案中，如果之前没有治疗，肉眼可见的肿瘤的存在可以提供更大的肿瘤新抗原库来激活免疫系统，有利于更早根除微转移。从这个意义上说，原发肿瘤可以作为疫苗在全身水平增强抗肿瘤免疫，NADIM试验中与pCR和生存期相关的肿瘤组织前1%T细胞克隆的外周选择性扩增支持了这一点。

　　新辅助化疗与免疫治疗存在潜在的协同作用。事实上，涉及NSCLC患者样本的转化研究已经描述了与前期手术中存在的原始微环境相比，由于新辅助治疗导致肿瘤微环境发生的变化。新辅助化疗导致PD-L1阳性肿瘤细胞和免疫浸润增加，这支持辅助化疗与免疫治疗可能的协同作用。免疫治疗本身或化学免疫治疗在肿瘤微环境中产生了显著的变化，其中许多与病理反应和生存期的改善相关。

　　在大型临床试验中，新辅助免疫/化疗+免疫治疗疗效明确，且依从性良好。NADIM试验的病理学完全缓解率为63%，CheckMate-816化疗/免疫治疗组的病理学完全缓解率为24%，而化疗组为2.2%。强调新辅助治疗的更好依从性也很重要。在IMpower010临床试验中，65%完成了16个周期；但在CheckMate-816试验中，NADIM临床试验中94%完成了新辅助化疗/免疫治疗，100%完成了新辅助化疗/免疫治疗。

　　与新辅助免疫/化疗+免疫治疗相关的其他优势包括降期、增加R0手术、减少手术时间以及手术的范围和侵入性。在NADIM试验中，降期率为90%，R0手术率为89%。在Shu等人的研究中，60例降期率为69%，R0手术率为87%。在CheckMate-816试验中，R0手术率为83%，而化疗/免疫治疗组和化疗组分别为75%。未观察到手术更困难和围手术期死亡率增加。在可切除NSCLC的新辅助治疗中使用免疫检查点抑制剂是有效、安全和可行的，具有可接受的手术延迟和毒性（≥3级治疗相关不良事件）。

　　相反，辅助治疗使手术更及时，且系统性的治疗持续时间更长。部分专家认为，新辅助免疫/化学免疫治疗后可能无法手术，尤其是IB期或II期患者。接受纳武利尤单抗和化疗治疗的患者中，取消手术的发生率为16%。但是需要注意的是这16%的患者中只有7%是因为疾病进展而无法进行手术。且化疗组中有10%因疾病进展而无法手术。表明新辅助免疫/化学免疫治疗并不是导致无法手术的原因。

　　总而言之，化学免疫治疗的进步将使外科医生在更晚期的疾病阶段发挥更大的作用，增加患者的治愈性。除了对肿瘤可切除性的影响，新辅助化学免疫治疗潜在影响了手术实践，改善手术结局。可切除NSCLC患者的选择越来越多，但也要求我们仔细考虑新辅助与辅助治疗的患者选择。确定哪些患者需要额外的辅助治疗，哪些患者可以递减治疗，哪些患者应该入组新型药物联合治疗的试验，以进一步改善缓解和潜在治愈率。

　　参考文献：

　　Provencio M, Calvo V, Romero A, Spicer JD, Cruz-Bermúdez A. Treatment Sequencing in Resectable Lung Cancer: The Good and the Bad of Adjuvant Versus Neoadjuvant Therapy.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-18. doi:10.1200/EDBK_358995

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