引    言

　　重症哮喘的气道炎症具有异质性，可表现为嗜酸性粒细胞浸润和2型细胞因子高表达，部分由中性粒细胞浸润以及辅助性T细胞（Th）17介导的免疫应答所致。尽管吸入高剂量糖皮质激素，但重症哮喘患者往往病情控制差，并存在频繁的哮喘急性发作。

　　白介素-23（IL-23）与哮喘发病相关。IL-23是1个异二聚体细胞因子，由1个与IL-12共享的IL-12B亚基（IL-12p40）和1个IL-23A亚基（IL-23p19）组成。功能性的IL-23受体（IL-23R）由IL-12Rβ1和IL-23R组成。既往重症哮喘动物模型研究发现，IL-23促进 Th17增殖，维持IL-17A和IL-17F产生以及中性粒细胞募集。IL-23可不依赖Th17 轴介导Th2细胞因子产生和嗜酸性粒细胞浸润。IL-23可直接或间接促进Th17分化，促进IL-17释放，刺激气道结构细胞（如成纤维细胞和气道上皮细胞）的增殖，可能有助于气道重塑。

　　既往研究已发现抑制IL-23对银屑病、克罗恩病治疗有效，而靶向IL-23对哮喘的治疗作用未知。Risankizumab是一种人源化抗IL-23p19的单克隆抗体，为评估其中对成人重症哮喘的有效性和安全性，进行了一项为期24周的2a期、随机对照、双盲、平行分组、多中心的临床试验。

　　研究对象和方法

　　试验最终纳入214例18-75岁的重症哮喘患者，接受 1:1 随机分组。其中105例分配至Risankizumab组，在常规治疗基础上予Risankizumab 90 mg皮下注射，每4周一次（该剂量来自既往治疗斑块状银屑病有效的临床试验用药剂量）；109例分配至安慰剂组予常规治疗。

　　准入标准如下：

　　1. 筛查前至少一年被诊断为哮喘，正在接受中或高剂量吸入性糖皮质激素（吸入激素）治疗和至少合用另一种控制性药物。

　　2. 筛查前6周内，患者无重度哮喘恶化，且至少患有以下1种病史：（1）在过去12个月中有两次或以上重症哮喘急性发作；（2）在过去12个月中有1次重症哮喘急性发作，导致住院或急诊；（3）在过去6个月中有一次重症哮喘急性发作，但没有导致住院抑或急诊。

　　3. 筛查前从未吸烟或至少一年不吸烟，且吸烟史＜10包年。

　　4. 使用支气管扩张剂前，1秒用力呼气量(FEV1)占预计值的40%-85%。

　　5. 支气管舒张试验阳性（吸入400μg 沙丁胺醇定量气雾剂，FEV1增加≥12%，绝对值增加≥200mL）；或过去两年中记录有可逆性气流受限或气道高反应病史（吸入＜8mg/mL的乙酰甲胆碱，FEV1下降20%）；或过去一年就诊中评估的两次FEV1差值≥20%。

　　研究对象的纳入流程、人口统计特征和基线评估分别见图1和表1。

　　此试验包括 3-4 周的筛选期、24周的治疗期和16周的观察期。

　　主要终点是24周治疗期间至首次哮喘恶化的时间。哮喘恶化定义为下列之一：①≥连续2天早晨呼气峰值流量（PEF）降低≥30%；②≥连续2天吸入缓解药物超过基线数的50%（相当于额外增加≥4喷）；③ACQ-5评分增加≥0.75分；④出现重症哮喘急性发作，即需要加用全身激素（泼尼松或等效激素）≥连续3天，对平时已经使用全身激素的患者，则需用泼尼松（或等效激素）每日20mg，≥连续3天。

　　次要终点是至首次哮喘恶化的时间（这里哮喘恶化的定义除了ACQ-5评分改为增加≥0.5分，其余同前）。其余观察哮喘恶化的年化率、至首次重症哮喘急性发作的时间，观察每周ACQ-5评分、使用支气管扩张剂前后FEV1的差值等。实验观察包括痰嗜酸性细胞、中性粒细胞计数、痰细胞基因谱表达（通过RNA测序）、信号通路分析、旋转基因组测试事后分析（ROAST）、痰和血清中与IL-23相关介质的差异表达以及FeNO等。

　　结    果

　　1. 主要终点：Risankizumab 组与安慰剂组相比，至发生首次哮喘恶化的中位时间更短，为 40 天，而安慰剂组的首次哮喘恶化时间为86天（比值比1.46；95%CI 1.05-2.04；P=0.03）。

　　2. 亚组分析结果

　　（1）Risankizumab组与安慰剂组相比，首次哮喘恶化的风险在血嗜酸性粒细胞计数较高的患者（EOS≥200细胞/立方毫米）和体重指数较低（BMI＜30）的人群中更为显著。

　　（2）两试验组中，首次哮喘恶化的风险与使用口服糖皮质激素和痰细胞计数定义的哮喘炎症表型无关。

　　Risankizumab组与安慰剂组相比，首次哮喘恶化的风险比在血嗜酸性粒细胞计数较高的患者（≥200细胞/立方毫米；风险比1.76；95%CI 1.15-2.7）及较低的患者（<200细胞/立方毫米；风险比1.10；95%CI 0.65-1.86）中更为显著。首次哮喘恶化的风险比在体重指数＜30的人群（风险比1.91；95%CI 1.20-3.01）比体重指数≥30的人群（风险比为1.04；95%CI 0.64-1.68）更为显著。

　　3．次要终点

　　（1）Risankizumab组与安慰剂组相比，患者发生哮喘恶化的年化率更高。

　　（2）两试验组中，患者肺功能的差异变化、ACQ-5评分的差异变化以及重度哮喘恶化的发作率相似。

　　Risankizumab组与安慰剂组相比，哮喘恶化的年化率之比为1.49（95% CI 1.12-1.99）；至首次重度哮喘恶化的时间比值比为 1.18（95% CI 0.76 -1.83）；重度哮喘恶化的年速率之比为1.13（95% CI 0.75 -1.70）（图S2）。

　　4. 通过对痰样本进行差异基因表达分析以及信号通路分析

　　（1）24周治疗期结束时，Risankizumab组可减弱涉及IL-23的基因组以及IL-23参与的IL-12家族的经典通路，包括下调Th17和Th1信号的转录因子(RORC、TBX21)，下调参与激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的基因表达（颗粒酶A、B和H、穿孔素和干扰素-γ）。

　　（2）24周治疗期结束时，Risankizumab组对患者痰细胞计数无影响（图S4）。

　　（3）24周治疗期结束时，Risankizumab组可减少痰和血清中与IL-23通路相关介质的释放，β-防御素有下降趋势。β-防御素水平的中位数变化，Rsankizumab组为 −20.9 ng/L（IQR −156.8 - 22.0)，而安慰剂组为 −0.4 ng/L(IQR −86.3 - 79.5)。

　　（4）ROAST分析：在第20周治疗期时，Risankizumab组对IL-23相关基因的表达无明显影响，而在第24周治疗结束时，Risankizumab组明显下调IL-23相关基因的表达。

　　（5）从基线到第24周，Risankizumab组FeNO的均值变化为 −0.9±1.9 ppb，安慰剂组FeNO均值变化为−2.4±1.9 ppb，两组组间差异均值为1.6±2.7 ppb 。

　　5. 安全性

　　在105例接受Risankizumab治疗的患者中，98例患者出现AE（93 %），14例患者出现SAE（13 %）；在安慰剂治疗的109例患者中，95名例患者出现AE（87 %），28名例患者出现SAE（26 %）。未发现与治疗相关的死亡。最常见的呼吸道不良事件（所有患者中至少5%发生）包括哮喘、呼吸困难。最常见的感染不良事件（所有患者中至少5%发生）包括鼻咽炎、支气管炎、上呼吸道感染、尿路感染，这些不良事件在Risankizumab组与安慰剂组中的发生比例相似。

　　结    论

　　靶向药物Risankizumab（抗IL-23p19单克隆抗体）对治疗成人重症哮喘没有明显的临床效果。

　　我的观点

　　1.该试验假设阻断IL-23的活性将降低重度哮喘恶化的风险。过程中严格遵循试验方案，通过定期监测受试者肺功能，缓解药物的使用，ACQ-5评分，哮喘恶化的年化率，痰样本全基因谱的表达等指标，统计分析Risankizumab组与安慰剂组各项指标的差异，综合评估Risankizumab对治疗成人重度哮喘的临床效果。结果表明Risankizumab可调节气道免疫功能，减弱涉及IL-23的基因组以及IL-23参与的IL-12家族的经典通路。但对治疗成人重症哮喘无益，不能降低哮喘恶化风险，Risankizumab组首次哮喘恶化的时间较安慰剂组更短。

　　2.该研究属实验性研究，设计要求高，时间长，不易操作，结局受多因素影响。未达到预设结局的因素可能有：①IL-23不能独自诱导Th17分化，需要TGF-β、IL-6、IL-1β的协同刺激。②与IL-5和IL-4Rα通路相比，IL-23在放大Th2炎性反应通路的辅助作用有限。③未对受试者体内IL-23的表达进行量化分组，未设为高表达的IL-23或低表达的IL-23组分别进行试验。④研究时间短，Risankizumab对IL-23相关基因的表达在第20周时无影响，在第24周时明显下调，表明Risankizumab在治疗期间并非持续下调IL-23相关基因的表达，治疗期有待延长进一步观察相关指标。⑤观察指标不全面，试验仅探讨对肺功能、FeNO的影响，未讨论Risankizuumab治疗后对气道高反应性、气道重塑、气流受限的影响。

　　3.研究发现Risankizumab组比安慰剂组哮喘恶化的风险更高，但并未继续探索导致此结果的作用机制。研究表明，IL-23对黏膜免疫至关重要，作为抗IL-23p19单克隆抗体，Risankizumab可能导致患者更易出现黏膜免疫缺陷，病原体入侵导致更频繁的哮喘恶化，这有待进一步的研究。

　　参考文献

　　1．Brightling CE, Nair P, Cousins DJ,et al. Risankizumab in Severe Asthma — A Phase 2a, Placebo-Controlled Trial. N Engl J Med 2021;385: 1669-1679, doi:10.1056/NEJMoa2030880

　　2．Bardin PG, Foster PS. Clinical Translation of Basic Science in Asthma. N Engl J Med  2021; 385:1714-1717, doi:10.1056/NEJMe2114472

　　本 期 作 者

　　彭思琪 在读硕士研究生

　　• 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科

　　吉宁飞主任医师

　　• 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科博士，副教授，主任医师，硕士生导师

　　• 南京医科大学第一临床医学院呼吸病系教研室副主任

　　• 江苏省医师协会呼吸医师分会常委

　　黄 茂主任医师

　　• 博士，教授，主任医师，博士生导师

　　• 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科科主任

　　• 中华医学会呼吸病学分会委员

　　• 江苏省医师协会呼吸医师分会会长

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考