1月10日美国马里兰大学医学院发表声明表示，马里兰大学医学院的医生们历时七小时，首次将一颗经过基因编辑的猪心移植到了人体内。这是全球首例人类成功的接受猪心脏移植的手术，同时也是世界首例转基因异种心脏移植手术。

猪心换人心是一次大胆的尝试

充满困难与风险

但同时它也提供了潜在的希望

最关键的突破在哪里？

当前手术仍然面临了哪些风险呢？

7小时换猪心，修饰10处基因

目前暂无排斥反应

据报道，本次接受移植手术的是一位叫做大卫·贝内特（David Bennett）的57岁男性，他患有终末期心脏病，不符合人体心脏移植手术以及使用心脏辅助装置的条件。于是，接受异种移植成了贝内特活下去的唯一希望，根据马里兰大学医学院提供的一份声明，他在手术前一天说：“要么死，要么做移植手术。我想活下去。”

Griffith教授（左）与Bennett（右）的合影（图片来源：马里兰大学医学院）

美国食品药品监督管理局（FDA）于去年12月31日批准了该手术的紧急授权——当患者的生命安全受到威胁、又没有其他选择时可以使用。手术中使用的基因编辑猪来自于弗吉尼亚州的一家医药公司Revivicor，特别之处在于，该猪经过多种基因编辑。

这只供体猪的基因组中，共有10处基因修饰：研究者敲除了3个会迅速引起器官排斥的基因；添加了6个来自人类基因组，用于提升猪心脏对人体免疫系统的耐受性；此外，还敲除了一个调控生长的基因，从而避免猪心脏在植入人体后继续长大。

根据Revivicor公司的官网介绍，目前其用于移植的猪心脏尚处于临床前阶段。但由于这款实验性疗法成为挽救Bennett生命的唯一希望，治疗团队申请了这项猪心脏移植手术的紧急使用授权，最终促成了“全球首例”手术的提早问世。此外，治疗团队此次同样使用了实验性的抗排斥新药。

这次器官移植首次证明，基因编辑的动物心脏可以在人体内正常工作。不过，目前说手术成功还为时尚早。接下来的几天至几周将至关重要，医护团队将持续监测这颗心脏能否支持Bennett的生存。

图源：马里兰大学医学院

移植与异种移植

那些必须破除的难题

移植，是很多终末期器官衰竭的治疗方法。中国的器官移植等待名单上有超过30万人，但每年只有约1.6万个器官可用。如果异种移植可以实现，将明显缓解器官紧缺的问题。但在异种移植手术面前，有许多尚未破解的难题。

提供器官的物种来自何方？

对于提供器官的物种，猪并不是最初的首选，人类早期的研究都是聚焦于从灵长类动物身上取得器官。20年代到90年代，人们一直在尝试使用狒狒等灵长类动物的心脏、肾脏和肝脏进行移植，但由于繁殖困难、器官大小差异、跨物种传染疾病及伦理等问题，移植并不成功。

而用猪来实现心脏移植，有着独特的优势。武汉大学中南医院心血管病医院院长、心外科专家刘金平介绍，主要有三方面原因。

首先是猪的心脏大血管在解剖学和生理学指标上与人类脏器匹配度最接近；

其次是因为猴子等灵长类动物体重较小，而人类体重较大，一些灵长类动物的心脏无法负担人体的运转；

再者就是猪的繁殖力很强，一旦解决相关生物医学问题，能给人类提供的器官很多。

数十年前，猪的心脏瓣膜已经被成功用于治疗人类心脏病，可以在心脏中替代人类瓣膜的作用。然而，用整个猪心脏顶替人类心脏的手术一直没有获得成功。

移植排斥反应

猪与人类的基因差异很大，跨越物种的异种移植会导致严重的免疫排斥反应。猪心瓣膜中的猪细胞已经被去除，但完整猪心脏进入人体后，会受到攻击和损伤。

人体内储备着多种对抗外来异物的抗体，其中也包括抗猪抗体，在猪心脏进入人体后几分钟到几小时内，这些抗体会与猪细胞上的抗原结合，激活一系列因子，迅速导致猪细胞损伤及血管破坏，猪心脏失去功能，最终移植失败。这个过程也被称为超急性异种移植排斥。

超急性排斥反应（左）和急性体液性移植物排斥反应（右）示意。C：补体；MAC：攻膜复合物；NK：自然杀伤性细胞；CDC：补体依赖的细胞毒性。

而这次心脏移植手术的最大突破就在于它利用基因编辑技术解决了异种移植出现的超急性排斥反应问题。

“做心脏异种移植首先需要克服的就是超急性排斥反应，猪心脏细胞中存在阿尔法半乳糖苷酶，人体内天然存在针对它的抗体，一旦猪心脏移植到人体，人类抗体会迅速地识别并攻击猪心脏，移植的脏器在几小时之内就被‘摧毁’。而美国研究人员通过基因编辑技术，去除了猪心脏细胞中的这种物质。”刘金平介说道。

猪的肾、肝、肺，也在研究中

专家提醒“要慎重”

早在2021年10月，纽约大学朗格尼健康医疗中心便首次将猪的肾脏移植给人类。外科医生将基因编辑猪的肾脏与脑死亡患者的血管相连，观察到肾脏开始工作，没有立即发生排斥反应。近期，研究者将基因编辑猪的肾脏移植至恒河猴体内，已将最长生存期延长至一年以上。

相对于心脏和肾脏，猪肝移植更难进行，因为涉及的异种排斥相关分子机制更为复杂，血栓性微血管病和凝血病似乎更严重。目前，猪肝移植物的存活时间在狒狒中约为一个月。猪肺是受凝血功能障碍损害最严重的器官，近期，接受基因编辑猪肺移植的灵长类动物存活时间约为半个月。另外，以移植治疗糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在进行中。

因此，心脏和肾脏可能是最先用于临床异种移植的两个实体器官，其他器官的移植在应用到人体之前，可能需要进一步的基因工程和免疫抑制治疗调整。

然而这项技术目前也面临着诸多质疑，“器官共享网络”首席医疗官戴维·克拉森博士认为，这只是探索异种移植是否最终可行的初步尝试。纽约大学生物伦理学教授阿特·卡普兰也表示，现在说心脏移植成功还为时过早，如果贝内特几个月的生活质量都很好，这个说法才能成立。此外，卡普兰还认为伦理道德层面的问题也应当被考虑进来，该手术应用的基因改造技术可能会“触犯”医学伦理的“禁区”。

刘金平也认为，这项新技术的美好前景与复杂风险是并存的。一旦这项技术大规模应用，首先就面临着复杂的伦理问题，“把猪心脏移植到人体，这也许只是一个开端，如果将动物的肾脏、肝脏、肺等器官也用于人体的器官移植，那么未来我们将如何界定这个人的属性呢？这首先是个伦理问题，我们人类能否接受这种改变？”

刘金平还警告说，进行跨物种器官移植的手术后，面临疾病和病毒的传播风险。“艾滋病等都是从动物传播到人类的疾病。许多动物身上还有人类不知道的病毒，究竟有多少种病毒隐藏在猪身上，谁也不知道。在这个未知领域到底有多大的危害，现在还不好判断。”

Bennett的最终命运如何

也没有人能在此刻给出肯定的答案

我们期望这颗心脏能在他的体内继续跳动

让生命得以延续

我们同样期待，无论结果如何

这场手术将成为器官移植的全新起点

而那些苦苦等待供体的患者

终将等来光明的答案

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