哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病[1]。研究结果表明，IgE介导的I型变态反应在哮喘发病机制中起着至关重要的作用[2]。奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体，能够降低游离IgE水平并治疗IgE介导的疾病，是哮喘领域的第一个靶向治疗药物[3, 4]。自2003年全球上市至今，奥马珠单抗在成人中重度哮喘中的疗效和安全性已得到证实，可显著改善哮喘症状、减少急性发作并提高生活质量[5-10]。近日，广州呼吸疾病研究所张清玲教授团队发表的一项回顾性研究探讨了奥马珠单抗在中国真实世界临床实践中治疗中重度哮喘的疗效、安全性及管理特点[11]，下面就让我们来一探究竟。

　　主要研究内容

　　与治疗前相比，奥马珠单抗治疗4周后79例中重度哮喘患者的哮喘控制测试(ACT)评分、急性发作次数、口服糖皮质激素(OCS)剂量、呼气峰流速(PEF)变异率、PEF占预计值%、FEV1占预计值%、FEV1/FVC和血嗜酸性粒细胞计数均显著改善(P<0.05)

　　79例中重度哮喘患者经奥马珠单抗治疗4个月后，总体应答率为74.7%

　　在研究中，过敏性哮喘患者对奥马珠单抗的应答率显著高于非过敏性哮喘患者(77.3% vs 25%，P=0.019)；2型炎症和非2型炎症哮喘患者对奥马珠单抗的应答率无显著性差异

　　共5例患者完成1年奥马珠单抗治疗，相关指标较治疗前均能得到改善，提示长期使用奥马珠单抗治疗的必要性

　　79例中重度患者中达到奥马珠单抗推荐治疗剂量的有65例(82.3%)，未达到推荐治疗剂量有14例(17.7%)；足剂量组与不足剂量组接受奥马珠单抗治疗4个月的应答率分别为80.0%和50.0%，差异有统计学意义(P=0.019)；治疗4个月后足剂量组ACT评分和PEF变异率的改善程度均显著优于不足剂量组(P<0.005)

　　奥马珠单抗安全性良好，79例哮喘患者共注射奥马珠单抗477次，76例(96.2%)患者未出现不良反应，仅有3例(3.8%)患者发生不良反应3次(0.6%)

　　患者未足剂量、全程使用奥马珠单抗可能会达不到最佳疗效

　　在新冠肺炎疫情期间，需加强对奥马珠单抗经治患者的管理，以达到最佳疗效

　　研究简介

　　该真实世界研究纳入2018年3月至2020年4月在广州医科大学附属第一医院接受奥马珠单抗治疗至少4个月的中重度哮喘患者(年龄≥14岁)79例。依据患者治疗前血清总IgE(kU/L)、年龄和体重(kg)确立奥马珠单抗的给药剂量和给药频率(1次/2周或1次/4周)，每次给药剂量为150～600mg，均为皮下注射。收集患者年龄、性别、体重、病史、背景用药等基本信息，分别登记治疗前和治疗后4、8、12个月的ACT评分、急性发作次数、PEF变异率、PEF占预计值%、FEV1、FEV1占预计值%、FEV1/FVC、FeNO、血嗜酸性粒细胞计数、口服糖皮质激素(OCS)剂量、奥马珠单抗给药剂量及其不良反应等。

　　患者基线特征

　　患者基线特征如表 1所示。在79例患者中，中度哮喘患者36例(45.6%)，重度哮喘患者43例(54.4%)。过敏性哮喘患者共75例(94.9%)。2型炎症和非2型炎症分别有61例(77.2%)和18例(22.8%)。患者ACT评分均小于20(ACT评分≥20代表哮喘控制良好)。共有20例(25.3%)患者合并其他过敏性疾病。

　　表 1  患者基线特征

　　治疗剂量与疗程

　　如图 1所示，79例患者中达到奥马珠单抗推荐治疗剂量的有65例(82.3%)，未达到推荐治疗剂量有14例(17.7%)；治疗周期为4-7、8-11、≥12个月的分别为72例(91.2%)、2例(2.5%)、5例(6.3%)。

　　图 1  奥马珠单抗治疗剂量与疗程

　　治疗4个月的疗效评估

　　与治疗前对比，奥马珠单抗治疗4个月后，哮喘患者各项指标均显著改善(P<0.05)(图 2)。

　　图 2 患者使用奥马珠单抗治疗前及4个月后疗效对比

　　治疗4个月后全球疗效评估(GETE)评估结果

　　79例哮喘患者经奥马珠单抗治疗4个月后，哮喘控制为“极好”和“好”分别有43例(54.4%)和16例(20.3%)，总体应答率为74.7%(图 3)。部分患者奥马珠单抗应答欠佳的原因是治疗后过早减少了哮喘用药，有些则是合并症未得到及时控制。还有一部分未应答患者为非过敏性哮喘。

　　图 3 治疗4个月后奥马珠单抗应答情况

　　不同哮喘表型治疗应答率

　　根据GETE评分，过敏性哮喘和非过敏性哮喘奥马珠单抗治疗应答率分别为77.3%和25%，差异有统计学意义(P=0.019)。2型炎症和非2型炎症奥马珠单抗应答率分别为73.8%和77.8%，无统计学意义上的显著差异(P=0.731)(图 4)。

　　图 4  奥马珠单抗治疗不同哮喘表型的应答情况

　　完成1年治疗患者的疗效评估

　　共5例患者完成1年奥马珠单抗治疗(图 5)。5例患者经4个月奥马珠单抗治疗后，各项指标较治疗前均有明显改善；治疗到第8个月时，其中有1例(P5)患者症状出现波动，ACT评分下降、PEF变异率上升；继续治疗到1年后，5例患者相关指标较治疗前均能得到改善，提示长期使用奥马珠单抗治疗的必要性。

　　图 5 哮喘患者经奥马珠单抗治疗1年后疗效动态变化(P1-P5为5例患者)

　　足剂量与不足剂量治疗4个月后疗效差异比较

　　足剂量组与不足剂量组接受奥马珠单抗治疗4个月的应答率分别为80.0%和50.0%，差异具有统计学意义(P=0.019)。如图 6所示，治疗4个月后足剂量组ACT评分和PEF变异率的改善程度均显著优于不足剂量组(P<0.005)。

　　图 6 奥马珠单抗足剂量与不足剂量治疗4个月后疗效差异

　　安全性

　　79例哮喘患者共注射奥马珠单抗477次，76例(96.2%)患者未出现不良反应，仅有3例(3.8%)患者发生不良反应3次(0.6%)。1例患者出现注射部位红肿，给予抗组胺药口服治疗后症状消失；1例患者注射部位出现瘀斑，可自行消失。

　　奥马珠单抗治疗不佳患者的原因分析(表2)

　　示有6例过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗疗效欠佳。

　　疫情期间奥马珠单抗治疗哮喘的管理特点

　　受新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情影响，2020年1月底至2月底，原计划返院治疗患者15例，实际返院治疗9例，脱落率达40%/月。为降低患者脱落率，对本地患者进行注射前测体温、血常规和核酸检测，对外地患者采取冷链运输邮寄药物、到当地医院注射或上门注射等措施。经过上述管理后，2020年3月以后治疗脱落率降低为7%/月(图 7)。在新冠肺炎疫情期间，需加强对患者的管理，以达到奥马珠单抗的最佳疗效。

　　图 7 疫情期间哮喘奥马珠单抗治疗的管理措施

　　讨    论

　　在本文推介研究中，奥马珠单抗治疗4个月后，中重度哮喘患者的各项指标均见显著改善，证实了奥马珠单抗的有效性。在共477次的奥马珠单抗注射中，仅有3例(3.8%)患者发生3次(0.6%)不良反应，这表明奥马珠单抗具有良好的安全性。大部分患者达到了奥马珠单抗的推荐剂量，仅留存17.7%的患者使用奥马珠单抗的剂量不足，而在这些患者中，奥马珠单抗的疗效显著低于足剂量组患者，这表明足剂量的使用是保证奥马珠单抗疗效的前提。

　　另外，疗程不足也是奥马珠单抗疗效不佳的原因。目前奥马珠单抗治疗哮喘患者的推荐疗程：治疗4个月评估有效性；有效的患者至少使用12个月，应答不佳者可考虑延长评估期至8个月。但在该研究中，仅有5例经治4个月有效的患者完成了1年的治疗。经济原因可能是患者接受奥马珠单抗治疗时间不足1年停药的主要原因。目前奥马珠单抗已进入医保，由经济因素导致的用药依从性问题有望得到解决。由于奥马珠单抗需要患者自行前往医院注射，因此在新冠肺炎疫情期间，患者的依从性也会进一步降低。为保证治疗效果，避免患者哮喘加重的风险，疫情期间医生需加强对患者的管理和教育。

　　综上所述，研究证实了奥马珠单抗对国内中重度哮喘患者的有效性和安全性，并总结了国内奥马珠单抗治疗哮喘的管理特点。在今后的临床实践中，医护人员需保证哮喘患者能足剂量、足疗程使用奥马珠单抗，这样才能为更多患者带来获益。

　　参考文献

　　1.鲍一笑, 等.中华儿科杂志.2016;54(03):167-181.

　　2.Palomares Ó, et al.Int J Mol Sci.2017;18(6).

　　3.Thomson NC, et al.Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med.2012;6:27-40.

　　4.奥马珠单抗治疗过敏性哮喘专家组, 等.中华结核和呼吸杂志.2018;41(3):179-185.

　　5.Bardelas J, et al.J Asthma.2012;49(2):144-152.

　　6.Garcia G, et al.Chest.2013;144(2):411-419.

　　7.Normansell R, et al.Cochrane Database Syst Rev.2014;(1):Cd003559.

　　8.Li J, et al.Allergy Asthma Immunol Res.2016;8(4):319-328.

　　9.Humbert M, et al.Allergy.2005;60(3):309-316.

　　10.Buhl R, et al.Eur Respir J.2002;20(5):1088-1094.

　　11.吴鹏辉, 等.中华结核和呼吸杂志.2021;44(7):611-618.

　　本 期 作 者

　　梅周芳 副主任医师

　　• 复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸科副主任医师

　　• 哈佛大学（Harvard University）全球临床研究学者

　　• 美国耶鲁大学（Yale University）医学院访问学者

　　• 上海市呼吸介入专病委员会委员

　　• 欧美同学会医师协会转化医学分会青年委员

　　• 中国医药教育协会呼吸康复专业委员会委员

　　• 《转化医学电子杂志》青年编委

　　• 第一负责人承担课题共多项，发表论文20余篇，专利2项，参与编写专业书籍2部

　　• 曾援建云南兰坪县医院和驰援武汉雷神山医院

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考