2021年12月16日，妙佑医疗国际(MayoClinic)伍龙军(Long-JunWu)团队(通讯作者单位)、广州市第一人民医院全职科研刘勇团队(并列通讯作者单位)等，在NatureNeuroscience杂志上发表了一篇题为《TREM2interacts with TDP-43 and mediates microglial neuroprotection againstTDP 43 relatedneurodegeneration》的文章，在ALS病中发现新机制“TREM2通过直接与关键病理性蛋白TDP-43结合，介导了小胶质细胞识别和清除病理性TDP-43、保护神经元的作用”，有望为临床攻克渐冻症(ALS)提供新的依据。

人们常说的渐冻症，即肌萎缩脊髓侧索硬化症(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS)，是一种渐进且致命的神经退行性疾病。ALS是最常见的五种运动神经元疾病之一，由中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元退化所致。

因为上、下运动神经元退化和死亡，肌肉逐渐衰弱、萎缩，造成发音、吞咽，以及呼吸上的障碍，最终大脑完全丧失控制随意运动的能力。这种疾病并不一定会如阿兹海默病般影响病人的高级认知神经活动，相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思维、保留发病前的记忆、人格和智力。然而，因其病理机制尚不完全清楚，临床还无有效的药物。

临床病理学显示，97%的ALS患者大脑表现出TDP-43的异位聚集(从胞核转移到胞浆并形成蛋白聚集)，细胞和动物研究也证实了这种病理性TDP-43的神经元毒性。因此，研究病理性TDP-43相关的机制，成为攻克ALS的重要方向。

髓样细胞触发受体(TREM2)是多种神经退行性疾病的高风险因子，临床数据和动物实验显示和证实TREM2突变能显著增加阿尔茨海默症(AD)的风险1,2。也有临床报道提示，TREM2突变同样增加ALS的发病率3，但TREM2在ALS中的作用尚未确认。

本研究在TREM2敲除小鼠上，通过病毒和转基因小鼠建立TDP-43(ALS的关键病理性蛋白)相关神经退行性疾病模型，证实了小胶质细胞TREM2在TDP-43相关的神经退行性疾病中是起神经保护作用(见下图)。TREM2的缺失导致小胶质细胞吞噬和清除病理性TDP-43的能力降低、促进运动神经元死亡和加剧小鼠的运动行为障碍。除此之外，单细胞质谱流式(CyTOF)实验发现病理性TDP-43能诱导出一类依赖TREM2的高表达CD11c、具有强吞噬能力的小胶质细胞亚群。

最有趣和意外的发现是：使用质谱(Massspectrometry)和表面等离子体共振(Surfaceplasmonresonance)分析，在离体环境、小鼠在体以及ALS患者脑样本中，均证实TREM2能与TDP-43直接结合，并使用模拟计算推断出它们可能的结合区域(如下图)。这可能解释了ALS的发病机制：TREM2与TDP-43的结合减弱，导致机体丢失了小胶质细胞的神经保护作用，从而导致TDP-43相关神经退行性疾病的发生和发展。

总结来说，这项研究不仅提供坚实的证据证实小胶质细胞在TDP-43相关的神经退行性疾病(不仅限于ALS)中的保护作用，而且首次报道了TDP-43是小胶质细胞TREM2的配体(如下图)，有望为临床攻克TDP-43相关的神经退行性疾病(如ALS、FTD和AD等)提供新的理论依据。

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文章链接

◆ https://www.nature.com/articles/s41593-021-00975-6

参考文献

◆ 1.Wang,Y. et al.TREM2 lipid sensing sustains the microglial response in anAlzheimer's disease model. Cell160,1061-1071, doi:10.1016/j.cell.2015.01.049 (2015).

◆ 2.Jonsson,T. et al.Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease. NEngl J Med 368,107-116, doi:10.1056/NEJMoa1211103 (2013).

◆ 3.Cady,J. et al.TREM2 variant p.R47H as a risk factor for sporadic amyotrophiclateral sclerosis. JAMANeurol 71,449-453, doi:10.1001/jamaneurol.2013.6237 (2014).

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编辑：宣传科 蔡嘉鸿