▲2020年11月25日，加蓬弗朗斯维尔，一个研究团队从一只蝙蝠身上采集样本  图/人民视觉

“正如我们可以根据一个人的口音判断他曾经生活过的地方，也就可以通过分析病毒基因组上的突变特征，判断病毒曾经所处的细胞环境。”一位业内人士解释说。

钱文峰小组的研究显示：在1969-2019年之间，新冠病毒的全部时间或者绝大部分时间都在野生蝙蝠的细胞环境中进化。

文 / 南方人物周刊记者 乔格里

编辑 / 黄剑 hj2000@163.com

近一年多来，国际社会争论日趋白热化、导致国与国之间撕裂的一个重要问题是——肆虐全球的新冠病毒究竟源自何方？它到底是如非典（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）病毒那样源于自然界，还是像一些人所猜想、宣称的——来自实验室的泄漏甚至“人工制造”呢？

8月31日，国际学术期刊The Innovation在线发表来自中科院遗传与发育生物学研究所（简称“中科院遗传所”）钱文峰研究小组的最新研究成果：通过对病毒突变特征的分析，他们发现新冠病毒的起源与自然过程相符。在1969-2019年之间，该病毒在野生蝙蝠的细胞环境中进化。

这一研究结果为新冠病毒“自然起源说”提供了公开透明和实证性的数据。

就在该论文发表数日前（8月27日），美国国家情报总监办公室(Office of the Director of National Intelligence，ODNI)刚公布了一份新冠病毒溯源报告的非机密评估摘要，称共有18家情报机构参与了评估，对“实验室泄漏说”和“自然起源说”仍无法统一观点。随后，中国政府对美方这一报告进行了外交抗议。

难题

去除掉某些带有政治目的的刻意“抹黑”以及根深蒂固的偏见，关于新冠病毒起源争论的一个重要问题是：为什么国际上仍会有一部分学者否认自然起源说呢？

事实上，这是因为科学家们至今仍未能从野生动物中分离得到与新冠病毒序列足够相似的冠状病毒。

目前已报道的与新冠病毒基因组序列最为相似的，是中国病毒学家石正丽的团队于2020年2月公开发表的研究结果。他们从2013年开始，在云南墨江某个矿洞的菊头蝠上采集粪便、测序得到的一种冠状病毒-RaTG13。它和新冠病毒的序列相似度为96%。

随后，进一步的科学研究发现，RaTG13入侵人类细胞的效率非常低，不可能是新冠病毒的直接祖先，两者的进化分歧大约发生在50年前。在那之后直到此次疫情暴发前，新冠病毒已经积累了五百多个突变。

正是因为新冠病毒没能像非典病毒或中东呼吸综合征病毒那样，在自然界中分离到足够相似的病毒，实验室起源的可能性才会被反复提及，也给各种“阴谋论”的滋长留下了空间。

目前，国内外的研究显示：新冠病毒的祖先病毒在自然界分布广泛，它们在自然界宿主如蝙蝠、穿山甲或其他野生动物体内已经存在很久。如果想找到新冠病毒更近的直接祖先，科学家们还需要在东南亚等地区进行长期的、大量的样本采集和分析工作。

那么，从目前已经掌握到的新冠病毒的这五百多个突变中，我们是否有可能找到解开其起源问题的蛛丝马迹呢？

▲2020年9月12日，泰国叻丕府，一个研究团队在洞穴中捕捉蝙蝠进行取样研究  图/人民视觉

破解

自2020年3月起，钱文峰小组针对这一课题开始着手尝试，期间不断调整研究思路，最终找到并实施了一种能破解现有“困局”的新策略：通过鉴定新冠病毒这五百多个突变的频谱特征，来推测新冠病毒的历史宿主。

要正确运用这一策略，需要满足三个前提假设：第一，细胞环境在不同宿主之间存在差异，会在其携带的病毒基因组上产生具有宿主特异性的突变；第二，病毒基因组的新生突变主要是由宿主的细胞环境造成的；第三，病毒在长期进化中积累的突变特征主要是由新生突变的特征决定的。

“在病毒所在宿主的每一个细胞内，都有导致核酸（DNA或者RNA）序列上碱基突变的‘诱变剂’。”一位关注该研究的业内人士向《南方人物周刊》记者解释：“譬如，脱氨酶和活性氧就是细胞内最常见的诱变剂，它们都是细胞正常代谢过程中所需要的或所产生的，但会对细胞内核酸造成损伤或突变。由于不同细胞在诱变剂的组成和浓度上有所差异，病毒在不同宿主的细胞内进化的过程中，其基因组会被宿主细胞内的诱变剂标记上不同的突变特征。”

依据一定的方法，研究者可以通过进化分析获得某段时期内病毒积累的突变特征，进而可以推测出病毒在这段时间内的进化历史。

“就像我们可以根据一个人的口音判断他曾经生活过的地方，那么也就可以通过分析病毒基因组上的突变特征，判断病毒曾经所处的细胞环境。”他形象地打了一个比喻。

在这一理论基础上，研究小组随后构建了非典病毒、中东呼吸综合征病毒、新冠病毒以及与其相关的16种冠状病毒的进化树。这些病毒都是此前国内外科学家从人、蝙蝠、骆驼、果子狸、穿山甲和刺猬等不同物种中分离得到并测序的。

▲非典病毒、中东呼吸综合征病毒、新冠病毒以及与其相关的16种冠状病毒的进化树，红色的B0枝反映待推测的进化历史；（B）不同宿主中病毒进化的典型突变频谱特征；（C）主成分分析显示病毒突变频谱特征的聚类

他们鉴定了冠状病毒在进化历史上不同时期积累的突变，发现：来源于不同宿主的病毒带有不同的突变特征；宿主物种的亲缘关系越近，病毒的突变特征就越相似。这一结果进一步确认了根据病毒突变特征推测历史宿主这一计算生物学策略的可行性。

为了推测新冠病毒的进化历史，研究小组对新冠病毒在1969–2019年间产生的突变特征展开了分析，发现新冠病毒在疫情暴发前积累的突变特征与野生蝙蝠（尤其是菊头蝠）细胞环境高度相符。

“中间宿主”的猜想

《南方人物周刊》记者注意到，该研究小组所关注的这五百多个突变，都来自蝙蝠冠状病毒RaTG13。但他们也把此前香港大学、华南农业大学研究团队从穿山甲身上分离出的两个病毒纳入了分析（图中的GD-1和GX-P5L）。尽管冠状病毒存在一定程度的序列重组，但由于受体上的突变数目较少，不影响全基因组整体上对于溯源的判断。

事实上，在2020年2月至3月，华南农大研究团队和香港大学管轶团队分别宣布从东南亚走私进口到中国境内的穿山甲身上分离出冠状病毒。尽管它们和新冠病毒基因组序列的相似性不如从菊头蝠分离出来的RaTG13，但在病毒受体区域有着很高的相似性。而决定着病毒是否能“攻破”人体细胞的，正是来自病毒受体区域的突变。

相应地，钱文峰小组也专门针对冠状病毒的受体序列进行了分析，结论依然是新冠病毒的突变特征和菊头蝠的细胞环境一致。

“我们的研究显示，1969-2019这50年中，大部分时间新冠病毒都是在蝙蝠中进化的。”钱文峰在一份提供给新闻媒体的通稿上如此写道。

▲新冠病毒SARS-CoV-2和相关冠状病毒根据全基因组序列构建的系统发育树，病毒GD-1和病毒GX-P5L分别为华南农大和港大从穿山甲身上分离出的冠状病毒

翻开疫情大事记：在2019年12月左右，武汉开始出现“不明肺炎”的病例。那么，另一个有关病毒溯源的问题来了：从自然宿主的蝙蝠到最终的人，新冠病毒又走过了怎样的突变和传播路径呢？

一位业内人士评价说：根据该研究结果来看，该小组似乎倾向于支持新冠病毒可能直接是从蝙蝠传染到人，并不存在着中间宿主，“即使存在中间宿主，这种潜在的中间宿主可能仅仅是帮助病毒接触到了人类，不一定帮助了病毒适应人类。”

这与中国-世卫组织的“新冠病毒全球溯源研究：中国部分”的联合研究报告的第一种可能性一致——报告认为从动物宿主直接溢出到人是“可能到比较可能”的。

The Innovation发表的这篇论文的共同第一作者为单科家与魏昌硕，郇庆副研究员与钱文峰研究员为共同通讯作者。The innovation是一份由中科院青促会主办、与国际学术期刊出版集团Cell Press合作出版的综合性英文学术期刊。

（文中的图标和数据来源于The Innovation）