近日，Frontiers in Genetics 杂志官网在线刊登了PACS1基因相关论文，该研究首次发现PACS1基因外显子大片段缺失与Schuurs-Hoeijmakers综合征不相关。该研究完成单位包括广东省妇幼保健院和广西柳州市妇幼保健院。

01 什么是Schuurs-Hoeijmakers综合征？

Schuurs-Hoeijmakers综合征（Schuurs-Hoeijmakers syndrome,SHMS）（有文献亦称为PACS1神经发育障碍，PACS1 Neurodevelopmental Disorder,PACS1-NDD）是一种常染色体显性遗传疾病，致病基因为PACS1。PACS1位于染色体11q13.1-q13.2区域，共包含24个外显子。目前全球已报道病例不足100例，属于罕见病。PACS1 编码一类胞质衔接蛋白，参与蛋白质的装载和转运，广泛表达于各组织和器官。此蛋白在胚胎时期高表达于脑组织，在出生后表达水平有所下降。

▲PACS1 在11号染色体上的位置：11q13.1-q13.2

02 SHMS有哪些表型？

三大主要表型：特殊面容；智力低下；发育迟缓。除此之外，SHMS患者存在其他表型，如喂养困难，身材矮小，小头畸形，癫痫，肌张力低下，头部MRI异常，漏斗胸，脊柱侧凸，先天性心脏病，视力异常，隐睾症或小睾丸等，不同患者表型可能不一样，程度也不一样，涉及表型几乎覆盖所有系统。

▲SHMS患者特殊面容：眼距宽，拱形眉，眼裂宽且下斜，球形圆尖，薄上唇，嘴宽且角度向下(图片来自Schuurs-Hoeijmakers,etal.2016)

03 SHMS已知致病变异有哪些？

已知PACS1两个明确致病变异位于第4外显子c.607C> T (p.Arg203Trp)和c.608G> A (p.Arg203Gln,NM_018026.3)，两个变异影响同一个氨基酸。此两个变异推测为功能获得性变异，可能以显性负性效应的机制致病，需进一步功能研究。

04 是否有其他变异可导致SHMS？

据gnomAD数据库显示，PACS1有约400种非同义变异，仅有2个上述明确致病变异，其他变异是否致病尚不明确。PACS1大片段缺失是否有致病，是否与SHMS相关，国内外尚无报道。

05 本研究的发现

本团队利用高通量测序技术，对一家三代人进行分析，首次发现并鉴定了携带PACS1外显子12-24缺失（缺失大小为18660bp）的家系，该变异涉及三代人，共四个携带者。

▲高通量测序发现胎儿存在PACS1 12-24外显子缺失，为父系来源

▲PACS1 12-24外显子缺失断裂点确认及家系验证

该家系中，PACS1外显子12-24缺失携带者并未出现典型SHMS三大症状，幼儿携带者仅出现轻微的语言发育迟缓和认知障碍，随着年龄增长症状逐渐减轻；成年人无明显异常。目前国内外尚无PACS1大片段缺失相关变异的报道，PACS1大片段缺失或者PACS1完全缺失是否导致SHMS或PACS1-NDD尚不确定。从本研究来看，PACS1大片段缺失不是导致典型的SHMS的原因，可能与该基因的不同变异的致病机制不同有关，最终导致不同的临床表型。PACS1-NDD是一组疾病，SHMS是目前已知PACS1变异所致最重的一种。本研究中案例提示，PACS1功能丧失变异与SHMS不相关，仍需要更进一步的功能实验来证实这一现象。

作者简介

共同第一作者：刘渊，医学硕士，广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师

共同第一作者：丁红珂，医学博士，广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任技师

共同作者：严提珍，博士，副研究员，硕士生导师，柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室主任，柳州市妇幼保健院医学遗传科主任

共同作者：刘玲，医学硕士，广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师

共同作者：余丽华，医学硕士，广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师

共同作者：黄演林，医学硕士，广东省妇幼保健院医学遗传中心主治医师

共同作者：李发科，医学博士，广东省妇幼保健院医学遗传中心医师

共同作者：曾玉坤，医学硕士，广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任技师

共同作者：黄伟伟，医学硕士，广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师

共同通讯作者：张彦，医学博士，主任技师，广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任，广东省精准医学应用学会遗传病分会常务委员

共同通讯作者：尹爱华，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，广东省妇幼保健院医学遗传中心主任，享受国务院特殊津贴专家，广东省精准医学应用学会遗传病分会主任委员

（资料来源公众号：广东省妇幼医学遗传中心）