导读：过去很多文献报道证实了硼中子俘获疗法（BNCT）对恶性脑肿瘤治疗具备巨大潜力，但仍缺乏系统全面的临床数据，最佳治疗参数也并非十分明确。近日，中国台湾学者发表文献《Salvage Boron Neutron Capture Therapy for Malignant BrainTumor Patients in Compliance with Emergency and Compassionate Use: Evaluation of 34 Cases in Taiwan》，集中报道了34例有生命危险的晚期恶性脑肿瘤患者的BNCT治疗结果，以及对案例中BNCT治疗参数与生存率关系作了分析研究。

一、摘 要

在BNCT之前，对34例有生命危险的终末期脑肿瘤患者进行MRI和18F-BPA-PET分析，以确定18F-BPA的肿瘤位置/分布和肿瘤与正常组织摄取比（T/N）。该研究中未观察到严重的不良事件（≥3级）。客观反应率和疾病控制率分别为50.0%和85.3%。平均总生存期(OS)、癌症特异性生存期(CSS)和无复发生存期(RFS)分别为7.25、7.80和4.18个月。运用Kaplan-Meier法分析确定了这些患者的最佳BNCT治疗参数和肿瘤特征，包括：T/N ratio ≥ 4，肿瘤体积 < 20 mL，平均肿瘤剂量≥ 25 Gy-E，MIB-1 ≤ 40，和一个较低的递归分区分析(RPA)分级。综上所述，对于几乎用尽治疗方法，且处于病情危重，有生命危险的恶性脑肿瘤患者，BNCT是延长生存期的一种有效手段。

胶质瘤是脑恶性肿瘤中最常见的癌症类型，恶性程度高，5年生存率低。因此迫切需要新的治疗策略控制肿瘤体积，提高生存率。

近年来，BNCT已用于新诊断的胶质母细胞瘤、复发性恶性胶质瘤、高级别脑膜瘤和弥漫性桥脑胶质瘤患者，取得了令人满意的生存结果。本次对34例晚期或其他治疗方法失败的脑肿瘤进行研究，以确定最佳的BNCT参数和临床病理特征，了解BNCT治疗恶性脑肿瘤的实际效果。

二、方 法

2017年3月至2019年4月，共有34例恶性脑肿瘤患者接受BNCT治疗。所有患者均生命垂危，符合医院评审委员会核准的紧急和同情使用原则。

本文采用Carson递归分割分析（RPA）对BNCT病例进行分类。用MIB-1增殖指数判定脑肿瘤的分级或增殖活性。磁共振成像（MRI）用于鉴别和确认患者脑部病变的存在。

本研究采用以下数值：热中子RBE（relative biological effectiveness相对生物效应）=3.2，γRBE = 1.0，肿瘤（compound biological effectiveness 药物生物效应）CBE=3.8，正常皮肤CBE=2.5，神经CBE=1.35，脑最大剂量<10Gy-E，脑平均剂量<2Gy-E。本研究中使用的BNCT方案基于日本京都大学方案，总输注剂量为450mg/kg。

输注计划为：前两小时完全输注（180 mg/kg），然后在中子辐照期间以初始输注速率的一半输注（90 mg/kg），以保持血液中的硼浓度。BNCT的超热中子源是台湾清华开放池反应堆(THOR)。本研究中，肿瘤靶区（GTV）所需的平均肿瘤剂量预计为20–40 Gy-E。BNCT后给予贝伐单抗10mg/kg，每两周1次，直到出现疾病进展，严重毒副作用（等级≥ 3）或患者死亡。

本研究采用神经肿瘤反应评价(RANO)评估肿瘤对BNCT的反应。所有患者均行MRI检查以评估脑肿瘤进展。BNCT术后1个月进行MRI检查，术后每3个月复查一次。

三、临床结果

（一）患者特征和BNCT参数

34例患者人口统计学特征和BNCT参数见表1。平均年龄37.5± 20.5岁，男女比例为1:1.27。胶质母细胞瘤（44.1%）和星形细胞瘤（32.4%）是主要的肿瘤类型。大多数肿瘤位于非额叶，平均肿瘤大小为58.19±61.14mL。

表1：BNCT治疗前后人口统计学特征（N=34）

（二）肿瘤反应与生存结果的关系

通过颅内MRI评估BNCT治疗3个月后患者的肿瘤反应。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和病情进展（PD）的患者比例分别为17.6%、32.4%、35.3%和14.7%（表2）。客观有效率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为85.3%。

表2：BNCT治疗反应（N=34）

BNCT治疗后肿瘤反应与中位OS、CSS和RFS之间的关系如表3所示。CR、PR、SD和PD患者的中位OS分别为17.43、15.47、6.00和4.83个月。CR患者6个月和12个月的OS发生率分别为100%和64%。PR患者6个月和12个月的OS发生率分别为73%和62%。然而，SD和PD患者的OS发生率非常低。CSS和RFS的趋势相似。

表3：CR、PR、SD和PD患者6个月和12个月的OS、CSS和RFS

（三）BNCT参数与生存结果的关系

表4结果显示性别、肿瘤部位、KPS和T/B比值对OS、CSS和RFS无统计学意义。肿瘤类型与最终OS（p=0.003）和CSS（p=0.005）显著相关，但与RFS（p=0.245）无关。肿瘤类型的Kaplan-Meier生存分析进一步显示，在BNCT治疗后，胶质母细胞瘤患者的OS和CSS时间比星形细胞瘤患者差（见图1）。MIB-1（>40%）高的患者CSS和RFS中位数均低于MIB-1低的患者（p<0.05；CSS为6.34VS13.03个月，RFS为0.89VS7.82个月）。MIB-1>40和MIB-1≤40以及低风险RPA和高风险RPA患者的Kaplan-Meier生存曲线分别如图2和图3。肿瘤体积<20ml的患者（图4B）或接受平均肿瘤剂量≥ 25Gy-E具有更好的CSS（图4C）。值得注意的是，接受肿瘤剂量≥25Gy-E能显著延长生存期。

进一步分析患者6个月和12个月的存活率与T/N比的关系。如表5所示，T/N≥ 4的患者6个月和12个月生存率均优于T/N<3或T/N3-4的患者。值得注意的是，T/N比值为3-4的患者OS、CSS和RFS最差，甚至比T/N比值<3的患者更差。

表4：肿瘤类型、肿瘤部位、MIB-1、RPA分级、KPS、T/N比、T/B比、肿瘤体积、血硼浓度、肿瘤剂量和肿瘤反应对OS、CSS和RFS的影响

图1：胶质母细胞瘤与星形细胞瘤患者OS、CSS的Kaplan-Meier生存曲线

图2：MIB-1>40和MIB-1≤40患者CSS、RFS的Kaplan-Meier生存曲线

图3：低风险RPA（I-III级）和高风险RPA（IV-VI级）患者OS、CSS、RFS的Kaplan-Meier生存曲线

图4：A：T/N比值≥4与T/N比值<4患者CSS的Kaplan-Meier生存曲线；B：肿瘤体积<20与肿瘤体积≥20患者CSS的Kaplan-Meier生存曲线；Gy-E＜25与Gy-E≥25患者CSS的Kaplan-Meier生存曲线。

表5：患者6个月和12个月的存活率与T/N比的关系

（四）不良反应

患者最常见的不良反应是颅内压升高，其次是头痛、头晕、恶心和呕吐。此外，没有患者出现颅内压严重升高或意识丧失。所有患者在BNCT治疗后均出现脱发（CTCAE 5.0 Ⅰ级）。除2例（5.8%）外，其余患者在BNCT治疗3个月后出现嗜睡症状。无其他不良反应，如放射性脑坏死或认知功能障碍。

（五）代表性病例

2013年5月，1名35岁女性患者被诊断为右侧额颞部间变性星形细胞瘤，接受开颅手术和放化疗。2015年7月，肿瘤复发并进展为胶质母细胞瘤，手术治疗后第二年复发，患者处于生命危急状态，符合紧急使用和同情使用原则。18F-BPA-PET扫描显示肿瘤活性强，T/N比值高达4.7。MRI显示右侧颞叶肿瘤体积大（75.6ml）。患者的RPA分级、KPS和MIB-1分别为2、80和35%。在BNCT治疗过程中，患者的血硼浓度为24.7ppm，平均肿瘤剂量为27.1Gy-E。患者在BNCT后接受贝伐单抗治疗。BNCT后一个月，MRI显示肿瘤体积明显缩小。BNCT后PR达到3个月以上，无肿瘤复发，无严重不良反应（grade≥ 3)。

总 结

对于几乎用尽治疗方法，并且处于病情危重，有生命危险的恶性脑肿瘤患者，BNCT是延长生存期的一种有效手段；

对于符合紧急和同情使用原则的患者，减少BNCT剂量仍然具有良好的治疗效果。BNCT对于星形细胞瘤和胶质母细胞瘤显示出更好的疗效。此外，BNCT推荐用于T/N≥ 4、肿瘤体积<20mL，平均肿瘤剂量≥ 25 Gy-E，MIB-1≤ 40和低RPA的患者。

注：本文旨在介绍医学研究进展，非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

本文转自硼中子治疗BNCT。

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