前言

　　肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）是一组由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制导致的肺动脉压力升高、肺血管阻力增加的临床综合征。PH诊治四部曲包括“疑诊、确诊、求因、危险分层”，如何在复杂的病因中溯本求源却始终是PH诊治成功的关键。以下分享一例扑朔迷离的肺动脉高压“求因”的病例。

　　病例简介

　　小天是一名27岁女性患者，职业为银行职员。1年余前（2020年1月）患者无明显诱因下出现刺激性咳嗽、咳少量黄白粘痰，胸闷，活动后气促（爬楼梯后明显），无畏寒发热、无咯血、无胸痛心悸、无脱发、无口腔溃疡、无皮疹、无关节疼痛、无雷诺现象。

　　至当地医院就诊，行心彩超提示右心增大、肺动脉高压；右心导管提示平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）65mmHg,考虑“肺动脉高压”，遂予西地那非 25mg bid、安立生坦 5mg qd靶向治疗，但症状缓解不明显。

　　患者遂于2020年4月至广州某三甲医院住院治疗，行睡眠呼吸监测示轻度睡眠呼吸暂停低通气、重度夜间低氧血症；右心导管示mPAP 42mmHg，PAWP 12mmHg。考虑“特发性肺动脉高压 中度”，予他达那非20mg qd、司来帕格 0.2mg bid靶向治疗，但胸闷气促症状仍缓解不明显。

　　为进一步治疗，于2020年7月26日在我科住院。患者平素健康状况一般，自小运动耐力较同龄人差，易感冒。近期大小便正常，体重无明显增减。

　　既往疾病史、过敏史、传染病史、手术史、输血史、个人史无特殊。

　　婚育史：26岁结婚，未育。月经史：15初潮，月经期：5-7天，月经周期：28-30天，末次月经：2020年7月15日，月经量偏少，无痛经。

　　专科查体：身高：150cm，体重：35kg，神清、SPO2 92%(吸空气下)，口唇稍发绀、双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。

　　外院辅助检查：二氧化碳结合力：35. 7mmol/L、血尿便常规、抗角蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、ASO、RF、CRP、抗RA33、D二聚体、肝炎、HIV、梅毒、糖化血红蛋白、AFP、CEA未见明显异常。

　　肺功能提示：重度限制性通气功能障碍。

　　肺动脉三维螺旋CT平扫＋增强：右室增大。肺动脉增宽，符合肺脉高压，右肺中叶、左肺上叶下舌段少许慢性炎症。

　　睡眠呼吸监测示轻度睡眠呼吸暂停低通气、重度夜间低氧血症

　　右心导管：

　　病史总结：

　　1.青年女性，慢性病程；

　　2.以反复咳嗽、活动气促为主要表现；

　　3.辅助检查：二氧化碳结合力升高，肺功能提示中度限制性通气功能障碍，胸部CT提示肺动脉高压、少量慢性炎症，两次右心导管提示毛细血管前肺动脉高压。

　　4.靶向药物治疗后、肺动脉压力下降，但症状缓解不明显。

　　刘春丽主任医师查房分析：

　　临床上将PH分为5大类：（1）动脉性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和（或）低氧所致PH；（4）慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致PH；（5）未明和（或）多因素所致PH。结合病例特点，患者目前肺动脉高压病因有待进一步明确。外院考虑特发性肺动脉高压，但患者两次右心导管，PAP、RAP、PVR波动较大，并不符合特发性肺动脉高压的血流动力学特点。左心疾病相关PH：患者无左心疾病史、外院心梗、BNP、心彩超等未见左心疾病，暂不考虑。低氧相关性肺动脉高压：患者胸部CT虽无慢性肺病表现，但外周血氧饱和度偏低、睡眠呼吸监测示轻度睡眠呼吸低通气、重度夜间低氧血症，肺功能提示重度限制性通气功能障碍，提示该病可能性大。但仍存疑：患者年轻女性体型偏瘦，出现睡眠障碍夜间低氧的原因是何？双肺无间质性改变，重度限制性通气功能障碍的原因又是什么？肺动脉阻塞性病变所致PH：D二聚体、胸部CTA不支持，暂不考虑。未明病因导致PH为排他性诊断，因此需进一步完善相关检查，明确诊断。

　　我院辅助检查：

　　【血气分析 】: pH值:7.307 ;二氧化碳分压:75.4mmHg  氧分压:166.0mmHg ;氧饱和度:99.6%;碳酸氢根浓度:36.6mmol/L 实际碱剩余:8.2mmol/L;标准碱剩余:10.2mmol/L(吸氧浓度：29%)，余项未见异常；

　　【心梗鉴别六项 】: 谷草转氨酶:91.5U/L   肌酸激酶:458.6U/L  乳酸脱氢酶:292.0U/L  肌红蛋白:87.2ug/L  ，余项正常;

　　【CX3生化八项 】: 二氧化碳结合力:37.6mmol/L  ，余项正常;

　　血传播八项、类风湿因子分型、血管炎三项、抗心磷脂抗体三项、ANA、自身免疫性肝病抗体六项、抗β2-糖蛋白抗体、抗核抗体谱十一项、抗CCP、pro-BNP、ESR、风湿三项、HCY、血脂四项、甲功五项、胰功两项、血栓弹力图试验、自免肝八项、肌炎酶谱、D二聚体、凝血四项未见异常。

　　6分钟步行距离  499m。

　　心脏彩超：右心房（RA）39 mm, 右心室（RV）21mm, EF 77%, 肺动脉稍宽，轻度肺高压，三尖瓣轻度返流，估测PASP 38 mmHg 。左室收缩功能未见异常。

　　肺动脉造影重构,平扫+增强：

　　1.右中肺、左上肺下舌段少许慢性炎症。

　　2.肺动脉高压，肺动脉造影未见明确肺动脉栓塞征象。

　　肺功能：极重度限制性通气功能障碍。弥散功能轻度下降。

　　刘春丽主任医师查房分析：

　　目前我院血气分析提示II型呼吸衰竭。特发性肺动脉高压患者由于肺动脉压力升高，肺血流灌注减少，通气/血流比例失调，多数患者易出现低氧血症和（或）呼吸性碱中毒。且患者外院两次右心导管示肺动脉压力、肺血管阻力波动较大，本次我院心脏彩超提示的肺动脉压力并不高，较前两次仍波动十分大。综上不考虑特发性肺动脉高压。

　　患者外院、我院检查资料提示轻度睡眠呼吸暂停低通气、胸部影像排除支扩、慢阻肺、哮喘等慢性肺病可能，难以解释II型呼吸衰竭的出现。肺功能提示重度限制性通气功能障碍。限制性通气功能障碍常见于间质性肺病、肺部占位、肺不张、胸腔积液、胸廓畸形、神经肌肉疾病等。

　　刘春丽主任正在床旁分析病情，嘱患者坐起查体，但患者从平躺到坐起的过程异于常人。再次追问病史，患者自小仰卧起坐困难，均需侧着起身。神经系统查体发现患者四肢近端肌力4级，远端肌力5-级。腱反射减低，感觉检查正常。病理征（-）。结合患者肌酸激酶升高明显考虑神经肌肉疾病导致肺动脉高压可能性大。

　　继续完善检查：

　　呼吸电生理提示膈肌麻痹。

　　四肢肌电图提示左侧肱二头肌、左侧三角肌、右侧胫前肌、右侧股内侧头肌肌电图呈肌源性损害。

　　肌肉活检提示糖原染色（PAS）阳性。

　　全外显子测序提示α-葡糖苷酶（acid alpha-glucosidase, GAA）基因突变（GAA 17q25.3 c.1935C>A (p.Asp645Glu) 及 c.2238G>C (p.Trp746Cys)。

　　最后诊断：

　　1、迟发型庞贝病（Late-onset Pompe disease，LOPD）

　　2、肺动脉高压（第5大类） 低危组 心功能II级

　　3、睡眠呼吸暂停低通气综合征。

　　文献回顾

　　庞贝病（PD）又称为II型糖原贮积病（glycogen storage disease type II, GSDII）及 GAA缺乏症，根据GAA缺乏的程度及发病年龄分为婴儿型PD（IOPD) 及LOPD [1]。IOPD患者GAA活性严重缺乏，常在1岁内起病，主要累及骨骼肌及心肌，病情进展迅速，预后差。LOPD预后较IOPD好，其发病年龄从1岁到60岁不等，主要累及四肢近端肌群及呼吸肌，主要临床表现为近端肢体肌无力缓慢进展，下肢较上肢受累明显，也可表现为选择性肌无力（膈肌、肋间肌等）[2]。欧洲的一项研究表明PD发病率为1:283,000 [3]，我国及荷兰的研究表明PD的发病率约为1：40,000-1:50,000 [4-5]。现已证实PD为GAA基因突变导致的一类常染色体隐性遗传性疾病，GAA基因（MIM 606800）位于17q25.3，至今已发现超过2000多种GAA突变[6]。本例患者27岁起病，存在多系统（呼吸、骨骼肌肉、内分泌）受累表现，且该患者GAA的c.1935C>A及 c.2238G>C突变，该突变曾被报道发生于我国PD患者 [7-8]。

　　PD相关肺动脉高压目前病因未明，结合本案例，考虑PD患者GAA活动降低，导致糖原不能被降解而沉积于骨骼肌、呼吸肌等细胞溶酶体，导致溶酶体肿胀、细胞结构破坏及脏器功能受损，进一步导致呼吸肌无力、限制性通气功能障碍、睡眠呼吸暂停低通气综合征，长期的慢性缺氧导致患者出现肺血管重塑、肺动脉压力升高。此外，PD患者因代谢障碍导致的血管内皮细胞功能不全可能是导致患者出现肺高压的另一个原因。

　　除了呼吸支持治疗，LOPD的治疗包括运动、饮食疗法[9]及α-葡糖苷酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT)及基因治疗[9]。ERT的出现具有里程碑式的意义，它使得LOPD患者长期生存成为了可能。多项研究表明ERT疗程越长，越有利于FVC的保留、活动耐力的改善，目前报道的ERT使用最长时间为15年[10-13]。因此建议患者使用酶替代治疗，但酶替代治疗价格昂贵。

　　PH靶向药物治疗在LOPD相关PH目前缺乏循证依据，但也有学者尝试使用PDE5抑制剂治疗[14-15]，因此本例患者我们也给予了他达那非靶向治疗。

　　治疗：

　　他达那非 20mg qd；

　　无创呼吸机辅助治疗；

　　饮食调节（高蛋白、低碳水化合物饮食）等对症治疗。

　　随访：

　　小天出院后坚持使用无创呼吸机辅助通气、他达那非靶向治疗，目前咳嗽、活动后气促症状明显好转，生活也回归到正常。且乐观的小天也通过网络寻找到庞贝病病友，目前小天也开始酶替代治疗（4个疗程）。

　　刘春丽主任点评：

　　1、本例为一例庞贝病所致肺动脉高压，为罕见病，病例的诊断和治疗对呼吸与危重症医学科医师具有一定的难度和挑战性；

　　2、从细节（患者仰卧起坐困难）出发，针对检验（血气）、检查（肺功能、胸部CT、右心导管等）逐一分析、深入挖掘它们间的相互关系，有助于我们尽快明确病因；

　　3、肺动脉高压的病因十分复杂，通过抽丝剥茧、深入挖掘，许多既往诊断特发性肺动脉高压、不明原因肺动脉高压的患者最终都得到了明确诊断。当我们下特发性肺动脉高压诊断的时候应该慎重。更加重要的是，求因始终贯穿肺动脉高压诊治的全过程，当我们发现蛛丝马迹的时候，别忘了继续当好“医尔摩斯”。

　　4、随着科技的发展，临床诊断手段越来越多，利用基因检测手段可助力我们溯本求源、发现更多的基因病、罕见病。

　　本病例发表已获患者知情同意，引用本文：江倩, 刘春丽等. 以肺动脉高压为首发表现的迟发型庞贝病一例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(6): 552-555.

　　参考文献：

　　1. Toscano A, Rodolico C, Musumeci O. Multisystem late onset Pompe disease (LOPD):an update on clinical aspects. Ann Transl Med 2019; 7(13): 284.

　　2. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会神经学组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识.中华医学杂志,2013,93(18):1370-3.

　　3. Vanherpe P, Fieuws S, D'Hondt A, et al. Late-onset Pompe disease (LOPD) in Belgium: clinical characteristics and outcome measures. Orphanet J Rare Dis 2020; 15(1): 83.

　　4. Chien YH, Chiang SC, Zhang XK, et al. Early detection of Pompe disease by newborn screening is feasible: results from the Taiwan screening program. Pediatrics 2008; 122(1): e39-45.

　　5. Ausems MG, Verbiest J, Hermans MP, et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counselling. Eur J Hum Genet 1999; 7(6): 713-6.

　　6. Reuser AJJ, van der Ploeg AT, Chien YH, et al. GAA variants and phenotypes among 1,079 patients with Pompe disease: Data from the Pompe Registry. Hum Mutat 2019; 40(11): 2146-64.

　　7. Yang CC, Chien YH, Lee NC, et al. Rapid progressive course of later-onset Pompe disease in Chinese patients. Mol Genet Metab 2011; 104(3): 284-8.

　　8. Fu L, Qiu W, Yu Y, et al. Clinical and molecular genetic study of infantile-onset Pompe disease in Chinese patients: identification of 6 novel mutations. Gene 2014; 535(1): 53-9.

　　9. Sechi A, Zuccarelli L, Grassi B, et al. Exercise training alone or in combination with high-protein diet in patients with late onset Pompe disease: results of a cross over study. Orphanet J Rare Dis 2020; 15(1): 143.

　　10. Molnar MJ, Borsos B, Vardi KV, et al. The long-term follow-up of enzyme replacement treatment in late onset Pompe disease. Ideggyogy Sz 2020; 73(05-06): 151-9.

　　11. Stockton DW, Kishnani P, van der Ploeg A, et al. Respiratory function during enzyme replacement therapy in late-onset Pompe disease: longitudinal course, prognostic factors, and the impact of time from diagnosis to treatment start. J Neurol 2020.

　　12. Semplicini C, De Antonio M, Taouagh N, et al. Long-term benefit of enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in adults with Pompe disease: Prospective analysis from the French Pompe Registry. J Inherit Metab Dis 2020.

　　13. Harlaar L, Hogrel JY, Perniconi B, et al. Large variation in effects during 10 years of enzyme therapy in adults with Pompe disease. Neurology 2019; 93(19): e1756-e67.

　　14. Wiegand V, Rumpf K, Bardosi A, Meinck H, Kreuzer H. [Hemodynamic findings in the adult form of type II glycogenosis]. Z Kardiol 1986; 75(1): 44-6.

　　15. Inoue S, Nakamura T, Hasegawa K, et al. [Pulmonary hypertension due to glycogen storage disease type II (Pompe's disease): a case report]. J Cardiol 1989; 19(1): 323-32.

　　作者介绍

　　刘春丽 教授

　　医学博士，呼吸内科教授、主任医师，博士研究生导师

　　广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院  肺血管病亚专科临床部负责人/呼三党支部书记

　　广东省药学会肺血管病学专业委员会 副主任委员

　　广东省健康学会静脉疾病专业委员会 副主任委员

　　中国医疗保健国际交流促进会外科分会血栓与抗凝学组 常委

　　中国医师协会呼吸分会肺血管组 委员

　　广东省医学会呼吸病学分会血管组 委员

　　广东省肺栓塞与深静脉血栓防治联盟秘书长

　　北京医学奖励基金会心肺循环专业委员会 常委

　　国家心血管病专家委员会右心与肺血管病专业委员会 委员

　　广东省杰出青年医学人才（2018）

　　广州市高层次人才——优秀专家（2019）

　　广州市高层次卫生人才——医学重点人才（2019）。

　　主持国家自然科学基金、国家重大慢性非传染性疾病防控研究专项子课题、广东省自然科学基金重点项目、广东省科技攻关项目、广州市科技局项目等多项，发表文章60余篇，其中SCI文章15余篇，影响因子80分以上。获广州市科技进步一等奖一项、专利3项。参与编写大型呼吸内科学专著《呼吸病学》及本科生教材《内科学》等。

　　江倩 医学博士

　　讲师/主治医师

　　广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院

　　广东省药理学会心血管药理委员会委员，

　　广州市医师协会青年医师分会委员。

　　美国约翰.霍普金斯大学医学院联合培养博士，主要从事肺血管疾病的精准诊断、综合治理和临床转化研究，擅长肺血管、肺动脉高压患者的管理、靶向治疗等。

　　获广东省科技进步奖二等奖，主持国自然、广东省自然科学基金、广东省教育厅项目、广州市科技计划目、国家重点实验自主课题等多项课题，参与国家级、省级课题多项。

　　在BJP、CID、AJRCMB、AJP等杂志发表SCI论文十余篇，中华结核和呼吸杂志发表论文数篇；参编著作1本。