关于慢阻肺临床治疗，相关研究怎么说？

　　Q1：支扩剂是慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”）治疗的核心，如何为慢阻肺患者选择个体化的治疗方案？

　　Q2：慢阻肺患者吸气峰流速不达标影响疗效，吸入装置你选对了吗？

　　Q1

　　支扩剂是慢阻肺治疗的核心，如何为慢阻肺患者选择个体化的治疗方案？

　　最新发布的《中国慢阻肺诊治指南（2021年修订版）》中再次强调了支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物。在慢阻肺稳定期的初始治疗方案中，长效抗胆碱能药物（LAMA）被推荐适用于A、B、C、D组所有患者，其中特别提到A组患者在条件允许的情况下首选LAMA[1]。

　　2017年，一项在我国本土开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究——Tie COPD研究结果在国际顶级医学学术刊物《新英格兰医学杂志》上发表。该研究由广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院牵头、国内多家医院共同参与，探索了LAMA在没有症状或仅有轻微症状的早期慢阻肺患者中的有效性和安全性。

　　其结果表明：LAMA显著改善患者肺功能，有效预防急性加重，且具有良好的安全性[2]。越来越多的循证医学证据支持LAMA在慢阻肺患者中的早期应用。近年国内外指南也始终强调支扩剂是慢阻肺治疗的核心，LAMA在慢阻肺治疗中的地位愈发重要。

　　此外，在临床实践中，对于中到重度慢阻肺患者，双支扩——LAMA/长效β2受体激动剂（LABA）与三联治疗LAMA/LABA/吸入性糖皮质激素（ICS）的选择也一直是临床讨论的热点问题。

　　那么中重度慢阻肺患者选择三联疗法一定优于双支扩吗？

　　2021美国胸科学会（ATS）中报道一项关于接受三联或双支扩治疗对患者死亡率影响的研究，该研究汇总分析了6项3/4期随机对照试验（TONADO 1/2、DYNAGITO、WISDOM、UPLIFT和TIOSPIR）[3]。

　　研究结果发现，LAMA+LABA组有41例（1.3%）死亡，LAMA/LABA/ICS组有45例（1.4%）死亡。距离死亡发生时间在两组之间没有观察到统计学显著差异（图1；风险比1.06；95%置信区间0.68-1.64；P=0.806）。使用不同协变量的另外三个模型进行敏感性分析显示了类似结果（图1）。

　　这项对超过6000名倾向性评分（PS）匹配后患者的汇总分析显示，在以低急性加重风险为主的中度至极重度慢阻肺患者中，LAMA+LABA和三联疗法的死亡率没有差异。

　　图1.52周内使用LAMA+LABA与LAMA/LABA/ICS治疗的患者至全因死亡的时间

　　除了随机对照试验（RCT）的结果外，今年ATS大会还展示了一些相关真实世界证据，更加贴近临床实践中的情况，为临床慢阻肺患者个体化治疗提供指导。其中，一项回顾性纵向队列研究评估了三联治疗与LABA/LAMA治疗在真实世界中对于老年慢阻肺患者的疗效[4]。

　　该研究共纳入66024名初始使用三联治疗和6353名初始使用LABA/LAMA的患者，与双支扩相比，初始使用三联治疗患者的复合结局校正风险比为1.16（95%CI，1.09-1.24），肺炎住院风险也显著增加（HR=1.22，95%CI：1.11-1.34）。合并哮喘的两组患者的结局没有差异（复合结局的HR=1.05；95%CI：0.93-1.19；肺炎住院的HR=1.19；95%CI：0.99-1.43）。

　　在仅患有慢阻肺的患者中，无论嗜酸粒细胞计数高或低、既往发生或未发生过急性加重，都没有观察到明显差异。由此可见三联治疗在降低慢阻肺/哮喘住院或死亡率方面并未较双支扩更有效，而且在未合并哮喘诊断、既往发生急性加重或嗜酸细胞计数高的患者中，三联疗法与较高的肺炎风险有关。

　　表1.在初始使用三联和LABA+LAMA治疗的患者中，死亡和慢阻肺/哮喘住院综合结果的分层关联

　　Q2

　　慢阻肺患者吸气峰流速不达标影响疗效，吸入装置你选对了吗？

　　在临床实践中除了药物之外，吸入装置的选择也是慢阻肺治疗的关键。目前，有多种装置可用于临床治疗，包括加压计量吸入器（pMDI）、干粉吸入器（DPI）和软雾吸入器（SMI）。吸入装置的特性包括以下几个方面：药物的递送方式、主动还是被动给药、药物配方（溶液、干粉、软雾）。

　　在临床中，装置的选择非常关键，因为它可能影响治疗的依从性、治疗的有效性和患者的长期结局。根据许多慢阻肺专家的建议，吸气流速与肺部沉积率是选择吸入装置的关键（表2）[5]。

　　表2.慢性阻塞性肺疾病患者选择适当吸入装置的专家建议

　　慢阻肺患者由于病理生理改变导致吸气能力减弱，因此选择合适的吸入装置并正确使用对于发挥吸入疗效至关重要。慢阻肺疾病特征、患者特点和装置特性等多种因素均会影响吸气流速。那么，在真实世界中已被处方吸入装置的慢阻肺患者是否达到要求的吸气流速呢？

　　吸气流速逐渐受到国内外学者的广泛关注，2021 ATS报道一项关于慢阻肺患者居家检测吸气流速24周的研究，结果表明大约有五分之一的慢阻肺患者在6个月的家庭环境中经历了吸气流速欠佳（sPIF）[6]。大多数sPIF事件不是孤立的，常持续数天。在门诊慢阻肺患者群体中，年龄较大及女性患者更常发生sPIF。这些发现强调了需要将sPIF作为影响慢阻肺疾病治疗的一个潜在因素。

　　另有研究报道，sPIF在因慢阻肺急性加重（AECOPD）住院的大部分患者中也很常见，并与医疗资源利用（HRU）的增加相关。尽管有越来越多的证据表明这些相关性，但相当一部分存在sPIF的患者在出院时仍被处方DPI[7]。

　　2021 ATS报道了一项在中国进行的研究[8]，该研究纳入209名被诊断为慢阻肺或哮喘并使用吸入装置进行治疗的门诊患者，旨在评估门诊患者的吸气峰流速（PIFR）分布以及通过对吸入技术的训练优化吸入治疗。

　　结果显示，相当多的慢阻肺或哮喘门诊患者达不到DPI装置要求的最低或最佳PIFR。吸入装置使用技巧的培训可以改善患者的PIFR，建议对所有接受吸入治疗的患者进行吸入技术测评和培训。

　　临床中，为慢阻肺患者选择吸入装置时，除了需要考虑患者的吸气能力和装置操作技术外，还需要评估不同吸入装置本身的特点。对于sPIF患者应建议选择阻力低的吸入装置。此外，不同吸入装置的肺部沉积率有所差异。pMDI肺部沉积率为8%-53%，DPI约20%，SMI（如能倍乐）具有较高的肺部沉积率39.2%-67%。另外，多项研究表明SMI较pMDI和DPI具有较高的肺部沉积率[9,10]。

　　吸气流速和肺部沉积率是选择吸入装置时应考虑的重要因素。临床医师可根据患者特点，吸入装置特性选择合适的吸入装置，从而最终实现药物最大程度的肺部沉积和分布。

　　总结：

　　支扩剂是慢阻肺治疗的基石药物，LAMA可作为慢阻肺ABCD组患者的起始用药。

　　汇总分析显示，在以低急性加重风险为主的中度至极重度慢阻肺患者中，LAMA+LABA和三联疗法的死亡率没有差异。在老年患者真实世界研究中，三联疗法在降低COPD/哮喘住院率或死亡率方面并不比双支扩疗法更有效，而且在未合并哮喘、既往病情加重或嗜酸性粒细胞计数高的人群中，三联疗法与肺炎的高风险相关。

　　根据许多慢阻肺专家的建议，吸气流速与肺部沉积率是选择吸入装置的关键。对于sPIF的患者应建议选择阻力低的吸入装置。多项研究表明SMI较pMDI和DPI具有较高的肺部沉积率。

　　参考资料：

　　[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.中华结核和呼吸杂志2021年3月第44卷第3期.170-205.

　　[2]Zhou YM,et al.N Engl J Med.2017 Sep 7;377(10):923-935.

　　[3]M.Miravitlles,et al.ATS 2021.A2251.

　　[4]A.S.Gershon,et al.ATS 2021.A1639.

　　[5]Baloira A,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2021 Apr 19;16:1021-1033.

　　[6]R.A.Pleasants,et al.ATS 2021.A2166.

　　[7]J.A.Ohar,et al.ATS 2021.A2165.

　　[8]J.Hua,et al.ATS 2021.A1609.

　　[9]Pitcairn G,et al.Journal of aerosol medicine,2005,18(3):264-272.

　　[10]Takashi Iwanaga,et al.Pulm Ther(2017)3:219–231.