约10%的哮喘患者其哮喘症状无法得到有效控制。2017年发表的2期临床试验PATHWAY显示，针对TSLP的单抗tezepelumab能够显著降低哮喘加重率。2021年5月中旬，其后续3期试验NAVIGATOR结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表。针对这一重磅研究，广州呼吸健康研究院关伟杰教授撰稿解读这篇论文。

　　潘翠霞†，林镇烘†，关伟杰*

　　呼吸疾病国家重点实验室；呼吸疾病国家临床研究中心；广州呼吸健康研究院；广州医科大学附属第一医院

　　†第一作者；*通讯作者

　　支气管哮喘（简称哮喘）是一种异质性、慢性气道炎症疾病。哮喘的长期管理目标为控制哮喘相关症状，并减少未来哮喘急性加重的风险。重度、未控制哮喘指的是使用大剂量糖皮质激素和支气管舒张剂后，哮喘仍未能控制，频繁急性加重（>=2次/年，需口服糖皮质激素）或频繁严重急性发作（≥1次/年，需住院）[1]。临床上约3%-10%的患者患有重症哮喘，但是这部分患者的医疗成本负担占所有哮喘患者医疗成本的60%以上[2]。重症哮喘的症状、频繁发作以及药物的副作用给患者带来巨大的负担。

　　哮喘对不同药物产生的不同反应可能与气道炎症特征、免疫功能和对糖皮质激素反应的差异有关[3-5]。全球开展过许多抑制特异性分子靶点（包括IgE和2型辅助T细胞[Th2]细胞因子，诸如白细胞介素[IL]-4、IL-5、IL-13及其相应受体）的药物临床试验，证实这些药物可使得经吸入型皮质类固醇+长效β受体激动剂（ICS+LABA）治疗仍不能有效控制病情的哮喘患者显著获益[6-11]。然而，目前的生物制剂对相当一部分重症哮喘患者并不适用，特别是非变应性或非嗜酸性表型患者。

　　胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮细胞源性细胞因子，与哮喘病理生理学的多个相关下游过程有关[12]。哮喘患者气道中TSLP表达高于健康对照组，其水平与Th2细胞因子和趋化因子表达以及疾病严重程度相关[12,13]。TSLP通过其对树突状细胞、T细胞和B细胞以及固有免疫细胞的活性，在调节2型免疫反应中起核心作用[12,14,15]，且能上调抗原特异性Th2细胞产生的细胞因子。tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）是一种尚在研究阶段的人源IgG2单克隆抗体，与TSLP结合后能够阻止其与TSLP受体复合物的相互作用，阻止TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，从而防止哮喘急性加重并改善哮喘控制[16]。

　　《新英格兰医学杂志》（NEJM）2021年5月13日刊登了一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NAVIGATOR）的结果[17]。该试验旨在评估tezepelumab在成人和青少年不稳定重症哮喘患者中的安全性和有效性，其主要终点是在整个受试者人群中，52个月治疗期间的哮喘年平均急性加重频率（患者每人每年的事件数）。研究者还对基线血嗜酸性粒细胞计数＜300个/μL的患者亚组同时评估了这一终点。次要终点包括第1秒用力肺活量（FEV1）、哮喘控制问卷-6（ACQ-6）得分、哮喘生活质量问卷（AQLQ）得分以及哮喘症状日记（ASD）得分。

　　在本研究中，共计1,061例患者被随机分组（529例使用tezepelumab，532例使用安慰剂）。研究结果显示，tezepelumab组的哮喘年急性加重频率为0.93（95%置信区间[CI]，0.80～1.07），而安慰剂组为2.10（95% CI，1.84～2.39）（率比[RR]，0.44）。重要的是，在血嗜酸性粒细胞计数＜300个/μL的患者中，tezepelumab组的哮喘年发作率为1.02（95% CI，0.84～1.23），安慰剂组为1.73（95%置信区间，1.46～2.05）（RR，0.59）（图1）。在第52周时，tezepelumab对支气管扩张前FEV1的改善程度优于安慰剂（0.23 L vs. 0.09 L）（图2），在ACQ-6评分 (-1.55 vs. -1.22）、AQLQ评分（1.49 vs. 1.15）以及ASD评分(-0.71 vs. -0.59）改善方面优于安慰剂组。组间不良事件的发生率和类型无明显差异。

　　tezepelumab在重症哮喘患者中表现出良好的耐受性，其安全性与安慰剂相比无统计学意义的差异。

　　图1. 整个人群及根据基线生物标志物类别或变应状态绘制的52周期间的哮喘年发作率[17]。

　　图2. 第52周时支气管扩张剂用药前FEV1相对于基线的变化[17]。

　　该研究的发表，对于未受控制的重症哮喘患者的临床治疗，具有重要意义。

　　NAVIGATOR研究表明，在哮喘急性加重、肺功能、哮喘控制和健康相关生活质量等指标方面，tezepelumab组与安慰剂组相比均有显著改善。此外，这是一项对青少年和成人重症哮喘患者开展的大规模全球性试验，且研究结果揭示了tezepelumab对不同的气道炎症类型（嗜酸性粒细胞正常vs.升高；FeNO正常vs.升高）、过敏状态（有vs.无对常年性过敏原过敏）均有较好的效果。

　　NAVIGATOR研究结果有望增加重症哮喘治疗选择。tezepelumab是第一个在重症哮喘患者中能持续显著减少哮喘急性加重次数的新型生物制剂。tezepelumab在炎症级联反应的起始端起作用，可靶向阻断TSLP，从而预防哮喘发作和改善哮喘控制，有助于从源头上而非终末端（如IL-4、IL-5、IL-13）抑制炎症反应；即使对于嗜酸性粒细胞计数低的患者，其疗效也甚好。

　　NAVIGATOR试验仍有一定的局限性，包括持续时间相对较短（52周）、过于严格的纳入标准（排除了相关患者亚组，如吸烟者和有某些合并症的患者）及青少年患者数量偏少。

　　需要指出的是，在同样研究tezepelumab的PATHWAY试验（2b期临床试验，NCT02054130）中，患者哮喘每年急性加重频率降幅超过NAVIGATOR试验，这可能仅仅是因为PATHWAY试验中的患者数量较少[18]。

　　同期进行的SOURCE试验（NCT03406078）评估了tezepelumab与安慰剂在150位需要标准疗法（SoC）联合口服糖皮质激素（OCS）维持治疗的重度哮喘患者中的安全性及有效性。研究的主要终点是在哮喘持续得到控制的情况下，第48周OCS用量较基线的下降比例。结果显示，与安慰剂相比，tezepelumab未能达到每日口服糖皮质激素（OCS）剂量在统计学上显著减少的主要终点（更多试验数据仍未公布）。

　　综上，PATHWAY及NAVIGATOR结果可能足以支持tezepelumab在更为广泛的重症哮喘患者中使用。tezepelumab可望填补重症哮喘治疗的空白，而广大重症哮喘患者有望迎来革命性治疗选择。但由于SOURCE试验结果不理想，未来仍需更多的临床试验以提供更多证据，进一步评估tezepelumab在目标人群中的治疗效果和安全性。

　　作者介绍

　　潘翠霞，广州医科大学呼吸内科在读硕士，广州医科大学临床医学学士，师从关伟杰副研究员。主要研究领域为支气管扩张等慢性气道疾病。

　　林镇烘，广州医科大学呼吸内科在读硕士，广州医科大学临床医学学士，师从关伟杰副研究员。主要研究领域为真菌与慢性呼吸道炎症性疾病的相互关系

　　关伟杰，广州医科大学研究员，博士生导师，青年珠江学者，广州呼吸健康研究院院长助理，呼吸疾病国家重点实验室主要研究者。作为通讯、第一、共同第一作者在New Engl J Med、Lancet、Lancet Respir Med、Lancet Oncol、JAMA Intern Med等杂志发表90余篇论文。主持两项全国多中心临床试验，国自然面上基金，一项国家科技部新药创制重大专项项目，担任WHO全球多国协作重大课题子课题负责人；获2018年Eur Respir J最佳同行评审奖、爱思唯尔“中国高被引用学者”称号、2016年及2020年中华医学会呼吸分会高影响力论文奖；担任Eur Respir J等杂志编委或副主编；担任中国支气管扩张临床诊治与研究联盟副主席，2020年第四届全球支扩与非结核分枝杆菌大会组委会委员。担任The Lancet等杂志审稿人。

　　参考文献

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