中外科学家联合在国际权威学术刊物《细胞》上宣布了全球首个“人猴嵌合体”胚胎的诞生：科学家把人类干细胞注入猴子胚胎中，并进行了长达 20 天的体外生长。

嵌合体，也被称为 “奇美拉”， 本指希腊神话中狮首、羊身、蛇尾的怪物。在科学界指由两种或者更多“个体”构成的一种生物体，包含着至少两组DNA。如果同一个个体的细胞来自不同的物种，那么这个个体就被称为异种嵌合体。相较于之前实现的“人猪嵌合体”研究，人、猴之间的进化距离无疑更近。科学家希望，新的研究可以帮助人们开发全新的疾病治疗方法，并为器官移植找到新方向。

人猴嵌合胚胎。

尽管科学家也承认，目前异种嵌合体研究距离“定制器官”还很远。但如果这类实验继续发展，例如将体外实验变为体内实验，甚至生产出带有人类器官的动物，那么面临的伦理风险将极其复杂。

上述论文通讯作者之一、昆明理工大学教授谭韬告诉南方+记者，研究受到了严格的限制：既要设法提高嵌合率，又要保证人类细胞不会进入到动物的大脑及生殖系统之中。

移植“猪器官”？3D打印器官？还是在动物身上长“人器官”？

为何要研究“奇美拉”？在科学家看来，嵌合体实验可以用于研究人类发育、建立疾病模型以及培育用于移植的人体器官。

现实问题是，全球每年大概有200万人亟待器官移植拯救生命，但器官来源主要依靠捐献，缺口巨大。

解决这一问题，科学界主要有三种思路：

其一是异种器官移植。顾名思义，就是把其他动物的器官移植给人类。猪因其官大小、解剖特征、生理生化与人类非常相似，而且生长周期较短，繁殖率高，被科学界公认为异种器官移植的理想供体。2017年，首批消除内源性逆转录病毒的“基因编辑猪”登上了《科学》杂志的封面。据新华社报道，2020年，基因编辑猪的3.0版本“在安全性和有效性上迈出了重要一步”。

另一种思路是类器官及3D打印技术。但因技术还不成熟，存在制造的器官功能不全等问题。

第三种就是异种嵌合技术。科学界对异种嵌合体的研究早已有之。20世纪70年代，哺乳动物的异种嵌合体开始出现，当时首先在啮齿类动物身上进行，用于研究早期发育过程。

近年来，大动物中的异种嵌合也取得了一系列的突破性进展。

2017年2月，索尔克生物研究所贝尔蒙特和吴军等人在《细胞》发表论文介绍了他们的工作：把人类干细胞注入猪胚胎中，首次成功培育出“人猪嵌合体”胚胎，并在猪体内发育了3到4周时间。该研究被认为是干细胞研究领域的一个里程碑。

2019年，中国科学院北京动物所的科学家培育出了世界上首例 “猴猪嵌合体”。此外还有国外团队培育有“人羊嵌合体”等等。

但这些研究显然并不成熟，其中一个重要问题是嵌合率低下。例如，“人猪嵌合体”胚胎内的细胞，只有约十万分之一是人类细胞。而“猴猪嵌合体”仔猪体内的食蟹猴细胞比例在千分之一到万分之一之间。

显然，异种嵌合体远远没有人们当初想象的那么容易。

之后，科学家尝试进行人、猴嵌合体研究。“食蟹猴和人的进化上更近一些，可以更好地阐述是不是近缘物种形成嵌合体的效率要更高。”谭韬对南方+记者表示。

嵌合体研究难关重重，应用尚无时间表

“人猴嵌合体”论文由昆明理工大学灵长类转化医学研究院、美国索尔克生物研究所的科学家共同完成；索尔克生物研究所的贝尔蒙特教授、吴军研究员，昆明理工大学的谭韬教授、牛昱宇教授和季维智院士为共同通讯作者。

谈及“人猪嵌合体”和“人猴嵌合体”的不同，贝尔蒙特表示，前者相当于找出汉语和法语之间的共同点，而后者则相当于西班牙语和法语。

研究中，研究人员先从猴子体内分离出了受精卵，在培养皿里生长6天后，向132个猴子胚胎注射了人类的扩展多能干细胞（hEPS，能在胚胎内外生长成不同的细胞类型）。

谭韬介绍，这项研究首先基于其团队建立的猴胚胎体外培养系统，“这样可以更好地观测嵌合体的发育情况”。

研究人员通过观察胚胎的发育情况，了解两类细胞能否共存。结果显示，受精的10天后，还有103个嵌合胚胎还在继续发育，将近八成。但在之后，胚胎的生存率迅速下降：11天后，数量剩下91个；17天后，数量变成了12个；到了第19天，有3个嵌合胚胎存活。

研究人员发现，在人猴嵌合体胚胎持续生长的过程中，人类细胞所占百分比达到了4%——远远超过之前的人猪嵌合胚胎。

季维智院士认为，人类细胞占比4%的这一结果证明，人猴嵌合体胚比人类干细胞与其他物种嵌合的效率更高。

耶鲁大学干细胞生物学家亚历杭德罗·德·洛斯·安吉利斯表示，这篇论文是干细胞和跨物种嵌合体领域的里程碑。

贝尔蒙特在一份声明中指出，通过转录组分析，该研究发现嵌合胚胎里的人类细胞与猴子细胞之间存在一些新的交流通路。在过去的嵌合体研究中，人类细胞整合到宿主组织的效率很低。如果能理解这些通路的作用，有望让人们克服不同物种间的障碍，提高产生嵌合体的效率，用于未来研究。

至于器官移植的前景，谭韬坦承“现在还达不到那一步，其中的问题也从来没有尝试过”。在他看来，其间最少面临几道难关：第一，需要找到控制器官发育的关键基因与信号通路；其次，需要能够定向调控这些基因的表达；再者，需要指导干细胞分化为需要的器官和组织类型；最后，移植诸多医学问题。

“现在这些问题都还不清楚，也是需要科学界与科学家研究的问题。”谭韬说。

“人猴嵌合胚胎绝不是人猴杂交”

面对争议，季维智院士称“人猴嵌合胚胎绝不是人猴杂交”。他表示，杂交的意思是通过基因融合，创造新物种。而此次人猴嵌合胚胎是把猴子胚胎作为人类干细胞发育的环境，本质上并未发生生殖嵌合，并不有悖相关伦理问题。

谭韬解释说，实验在开始、期间以及结束后都经过了中国和美国严格的伦理审核；生殖细胞和神经细胞是“人类—动物嵌合体”的伦理界限。“也就是说在异种嵌合体的研究之中，既要设法提高嵌合率，又要设法保证人类的细胞不会进入到动物的大脑及生殖系统之中。”谭韬说。

记者注意到，20天的胚胎体外实验，也是猴子胚胎体外培养能达到的极限时间。此时胚胎尚处于发育极早期，因而涉及的伦理争议相对较小。

贝尔蒙特也表示，研究团队不打算将任何嵌合体胚胎植入猴子体内。

相比之下，之前的“人猪嵌合体”研究则进入了体内实验阶段。研究人员在胚胎发育21至28天时中止了猪的怀孕。据新华社报道，该研究团队成员、美国索尔克生物研究所研究员吴军承认，这种操作方式是出于伦理担忧，因此他们“尽最大努力去恰当地解决这个问题”。

科学界看到了嵌合体研究蕴含的重大价值，也意识到潜藏的巨大伦理风险。

北京大学医学伦理与法律学系（筹）主任、国际生命伦理学会理事会理事丛亚丽告诉南方+记者，该项人猴嵌合体研究伦理方面争议不大，原因在于属于体外培养，不存在植入动物体内、生出嵌合体的问题。但丛亚丽也补充道，这种情况仍然也需要严格监管。

三大国际权威学术刊物《科学》《自然》和刊发“人猴嵌合体”论文的《细胞》，均发表文章讨论这一研究的伦理问题。

《细胞》杂志评论道，倘若这些人-猴混合胚胎不只是停留在体外实验的阶段，而是进入了体内实验，植入到了动物体内，最后发育成某种生物，甚至最终被生下，那么显然面临的伦理问题要复杂得多。

在《自然》杂志的报道中，西班牙庞培法布拉大学发育生物学家阿方索·马丁内斯·阿里亚斯对这类研究更为审慎。他认为，相比猴子，用牛与猪来做研究“更具潜力，且不会有挑战伦理边界的风险”。

《科学》杂志援引英国牛津大学生物伦理学家卡特里安·德维尔德观点指出，“人猴嵌合体”的胚胎尚未形成神经系统，也没有意识。但如果实验被允许进一步发展，“将是一个完全不同的故事。”

国内首例“成体体细胞克隆猪”项目负责人、东北农业大学教授刘忠华此前接受科技日报采访时曾提到，如果人类细胞在动物体内，不仅仅嵌合到了预期的器官中去，而是参与到了其他器官的发育，比如神经系统或是生殖系统等，就会带来非常复杂的伦理问题。刘忠华强调，如何有效控制这些细胞的发育方向，是目前研究人员需要思考和研究的重点之一。

学术共同体也将进一步对人类和非人灵长类的嵌合体研究进行规范。据《自然》杂志报道，下个月，国际干细胞研究学会（ISSCR）预计将会发布干细胞研究指南的修订版，美国凯斯西储大学的生物伦理学家玄仁秀（音）正领导ISSCR委员会讨论嵌合体研究。他表示，修订后的版本将会重点关注人类和非人灵长类的嵌合体。

【记者】王诗堃

【策划】张志超