双膦酸盐是抑制骨吸收的一类药物。人体骨骼组织的主要成分之一是羟磷灰石，双膦酸盐能紧密地吸附在骨骼羟磷灰石的表面而不被降解，通过干扰破骨细胞在骨表面的附着、降低破骨细胞活性、诱导破骨细胞的凋亡等途径，起到抑制骨吸收、减少骨破坏的作用。目前主要用于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病治疗。因此双膦酸盐药物通常使用疗程相对较长，一些远期、罕见的不良反应难以识别。尤其是随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题，使用的人群将会越来越多，那么高效、安全的使用双膦酸盐药物就显得更加重要了。

双膦酸盐药物代表药物

常用口服制剂有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠；静脉用药有唑来膦酸钠、帕米膦酸钠、伊班膦酸钠等。

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口服、静脉用药您选对了吗？

若无特定禁忌证，建议口服双膦酸盐类药物作为初始治疗的首选药物，其中阿仑膦酸每周一次最为常用。口服双膦酸盐类药物效果好，费用容易接受且有长期安全性数据。如果患者有口服双膦酸盐类药物的禁忌证（如，贲门失弛缓症，食管狭窄，食管静脉曲张，Barrett食管），对药物治疗不耐受（如重度高钙血症、严重的骨质疏松、变形性骨炎），或无法满足服药要求（如：服药后至少直立30分钟），则建议选择静脉用双膦酸盐。

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口服双膦酸盐药物有讲究，

看看您服对了吗？

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对准时机

双膦酸盐类药物应在清晨第一时间空腹单独服用，即未喝水或吃任何食物、药物前空腹服用。这对于保证生物利用度和随后对骨转换的抑制十分重要。服药前不宜喝牛奶及奶制品、橘子汁、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料，以免降低药物的吸收率。有研究证明在清晨早餐前第一时间比安排在两餐之间（禁食2小时后）服用利塞膦酸盐，其骨转换标志物的抑制水平更高 [1]。

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白开水吞服

至少用200~300ml白开水吞服，不应使用矿泉水、果汁或其他液体。

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服药后要罚站和禁食

服药后，患者应至少半个小时到1小时内保持直立（坐位或站位）和禁饮禁食，目的以最大程度地降低反流的风险，减少对食道的伤害和提高生物利用度。

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漏服

如果出现漏服，则当天停药，请在第二天早晨服用一片，且必须根据原先排定的日期，恢复至每周一片。

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双膦酸盐类药物不良反应要了解

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口服特异不良反应：消化道副作用

①反流，食管炎，溃疡：口服双膦酸盐对食管和/或胃黏膜的局部作用。如果遵循指导正确服药，这些副作用的发生率非常低[2，3]，不能按要求服药的患者风险升高。所以当您服用以上药物期间出现以上消化道反应，应警惕双膦酸盐的副作用，看看是否服用正确。另外若同时服用非甾体类抗炎药、糖皮质激素等时，该风险升高。一旦出现食管疾病的症状（如吞咽困难、新发或加重的烧心、吞咽痛或胸骨后痛等症状），应停止用药并进行治疗。

②食管癌：从1995年到2009年，美国食品药物监督管理局（FDA）收到34例美国患者在服用阿仑膦酸钠期间诊断为食管癌的报告。来自欧洲和日本的34例。目前双膦酸盐的使用和食道癌的风险的相关研究尚存在争议，在英国的一项病例对照研究中，使用双膦酸盐治疗超过3年的患者与未使用双膦酸盐治疗的患者相比，患食道癌的相对风险为2.24[4]。但是有不少研究表明两者没有相关性[5，6]。建议为了降低风险，按照美国FDA推荐：双膦酸盐不用于Barrett食管患者。

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静脉特异不良反应：流感样症状

流感样症状：静脉用双膦酸盐常在输注24-72小时内出现急性期反应，以低热，肌痛和关节痛为特点。退热剂（布洛芬或对乙酰氨基酚）治疗通常会改善症状，以后再输注时这些症状的发生率会减少。在HORIZON试验中，第1次输注唑来膦酸组有32％患者发生了这些症状。在第2次和第3次输注后，发生率降低（分别是6.6％和2.8％）[7]。

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口服和静脉的共同不良反应

①低钙血症：口服及静脉使用的双膦酸盐都可能引起暂时性低钙血症，但静脉使用的发生率高于口服。低钙血症在输注药物后9-11日发生，据报道为一过性且无症状。接受双膦酸盐治疗的患者应补充钙和维生素D，每天补充钙元素800~1200mg、维生素D 400~600IU。但钙补充剂可干扰双膦酸盐的吸收，应在口服双膦酸盐至少1小时后再服用钙剂。

②肾损害：双膦酸盐60%以原形经肾脏排泄，可造成一过性血肌酐升高，通常在给药后9~11天发生，快速静滴（≤15分钟）还可能导致急性肾衰竭。用药前后应检测患者肾功能，同时患者应充分水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15 min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于 2 h。肌酐清除率＜ 35 ml/min的患者禁用唑来膦酸（2011年FDA批准说明书更新其肾损害的新禁忌症和警告）。不建议将双膦酸盐用于以下患者：肌酐清除率＜ 30ml / min（利塞膦酸，伊班膦酸，帕米膦酸二钠 ）；＜ 35ml / min（阿仑膦酸钠），除非出现危及生命高钙血症，医生评估风险后可使用帕米膦酸。而伊班膦酸可减量使用，国内说明书推荐剂量2mg,溶媒500ml。实验证明口服双膦酸盐没有增加急性肾损伤的风险[8] 。静脉注射可导致急性肾损伤，可能与快速注射和频繁给药有关。肾损害唑来膦酸报道最多，病理学特征通常是急性肾小管坏死；帕米膦酸次之，以出现大量蛋白尿为主；伊班膦酸肾脏副作用相关的报道最少[9]。

③颌骨坏死（ONJ）：常出现疼痛，肿胀，骨外露，局部感染和颌骨病理性骨折，是一种罕见并发症。超过90%发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐后，以及存在严重口腔疾病的患者如严重牙周病或多次牙科手术等。颌骨坏死危险因素包括：静脉使用双膦酸盐，使用剂量和持续时间，癌症和抗癌治疗，拔牙，植牙使用糖皮质激素，吸烟，糖尿病，以及已经存在的牙科疾病。接受双膦酸盐类药物患者应保持良好的口腔卫生习惯和定时看牙医。

拔牙等牙科外科手术是否需要停用双膦酸盐药物？我们来看国内外指南推荐。原发性骨质疏松症诊疗指南建议：对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。降低 ONJ发生风险的措施有: 在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。对存在 ONJ 高风险患者 (伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等) 需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗 3～6 个月后，再实施口腔手术，术后 3 个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐[10]。美国口腔和颌骨面外科医生协会的指南，建议口服双膦酸盐时间少于4年且没有临床危险因素的患者，可照常实施牙槽外科手术，如拔牙和植牙。 同时服用糖皮质激素，在进行牙科手术之前应停用双膦酸盐2个月。骨愈合后可重新开始使用双膦酸盐[11]。

④非典型性骨折：长期使用双膦酸盐类药物治疗可过度抑制骨转换（“冻结骨”）并增加骨骼脆性，从而导致非典型骨折。它是慢性双膦酸盐疗法（中位治疗时间为7年）的一种罕见并发症。使用双膦酸盐治疗骨质疏松不超过5年通常不会出现非典型骨折[12]。发现有非典型骨折或应力反应表现或出现疼痛，应停用双膦酸盐，限制负重，并充分补充钙和维生素D。

药物假期：双膦酸盐类药物治疗超过 5 年的获益证据有限，而且使用超过 5 年，可能会增加罕见不良反应 (如下颌骨坏死或非典型股骨骨折)的风险［13，14］，

建议双膦酸盐治疗 3～5 年后需考虑药物假期（1-3年）。目前建议口服双膦酸盐治疗5年，静脉双膦酸盐治疗3年，应对骨折风险进行评估，如为低风险，可考虑实施药物假期停用双膦酸盐；如骨折风险仍高，可以继续使用双膦酸盐。在药物假期期间，应监测患者骨密度、骨转换标志物等指标，如有BMD 明显降低( T 值＜－2.5) 或新发骨折，即应立刻重启治疗或换用其他抗骨质疏松药物[10]。

⑤眼部炎症反应：眼部炎症反应属罕见不良反应，包括眼色素层炎、非特异性结膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等，发生中位时间为给药后第3周，多数可以恢复，仅有极少患者导致视力下降。可根据情况选用局部用NSAIDs治疗。葡萄膜炎和巩膜炎一旦发生，需停用药物。

参考文献：

[1]Agrawal S, Krueger DC, Engelke JA, et al. Between-meal risedronate does not alter bone turnover in nursing home residents. J Am Geriatr Soc 2006; 54:790.

[2]Tucci JR, Tonino RP, Emkey RD, et al. Effect of three years of oral alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis. Am J Med 1996; 101:488.

[3]Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348:1535.

[4]Green J, Czanner G, Reeves G, et al. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ. 2010;341:c4444.

[5]Vinogradova Yana,Coupland Carol,Hippisley-Cox Julia,Exposure to bisphosphonates and risk of gastrointestinal cancers: series of nested case-control studies with QResearch and CPRD data.[J] .BMJ, 2013, 346: f114.

[6]Sun K, Liu JM, Sun HX, Lu N, Ning G. Bisphosphonate treatment and risk of esophageal cancer:ameta-analysis of observational studies.Osteoporos Int. 2013;24(1):279-286. doi:10.1007/s00198-012-2158-8.

[7]Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007；356:1809.

[8]Shih AW, Weir MA, Clemens KK, et al. Oral bisphosphonate use in the elderly is not associated with acute kidney injury. Kidney Int. 2012;82(8):903-908. doi:10.1038/ki.2012.227.

[9]Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol. 2006;17(6):897-907. doi:10.1093/annonc/mdj105.

[10]原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-443.

[11]American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.Position paper: Medication-related osteonecrosis of the jaw - 2014 update http://www.aaoms.org/docs/position_papers/mronj_position_paper.pdf?pdf=MRONJ-Position-Paper (Accessed on October 01, 2014).

[12]Gedmintas L, Solomon DH, Kim SC. Bisphosphonates and risk of subtrochanteric, femoral shaft, and atypical femur fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res 2013; 28:1729.

［13］Cosman F，de Beur SJ，Leboff MS，et al． Clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis ［J］．Osteoporos Int，2014，25: 2359-2381．

［14］Camacho PM，Petak SM，Binkley N，et al．American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology clinical practice guidelines forthe diagnosis and treatment of postmenopausal osteopo-rosis－2016［J］． Endocr Pract，2016，22: 1-42．

作者：广州开发区医院 罗丽敏、南方医科大学南方医院 李力任

编辑：朱晓华

责编：陈广泰

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