2020年4月ATS发布“美国胸科学会官方临床实践指南：慢性阻塞性肺疾病的药物治疗”[1] 。该指南设置了6项PICO（人群、干预、对照和结局）问题，并提出相应的推荐解决方案。本文将对问题3“对于正在接受三联治疗（ICS/LABA/LAMA）治疗的慢阻肺患者，应该停用ICS吗？”进行介绍和解读。

　　对于正在接受ICS/LABA/LAMA三联治疗的慢阻肺患者，如果过去一年内未出现急性加重，ATS建议停用ICS(有条件的推荐，证据确定性中等)。

　　该指南中专家组首先进行了亚组分析，比较基于过去一年内有/无≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的慢阻肺急性加重史患者的急性加重结局，并对其进行优先排序，确定关键结局包括肺炎、住院治疗、急性加重发作、全因死亡、ICU收治、呼吸困难、 健康相关生活质量（QOL）和体力活动。 由专业医学图书管理员最初从 MEDLINE(n=668)、Embase(n=768) 和Cochrane图书馆(n=46)数据库中检索出1 482条文，删除重复数据后，仍需要对n=1,102条引文进行筛查。大部分（99.6%）引文因研究方法学不严格、或缺乏PICO问题相关性而不符合入选资格，最终筛查人员鉴别出3项可被纳入最终评审的研究。最终鉴别出的3项研究均为RCT；但是，这3项研究中，有一项为较大型试验的亚组分析，因此，最终仅2项研究被纳入评审，总计纳入3 538例受试者；其中治疗/干预组1 769例(50%)，对照(比较)组 1 769例(50%)。

　　对关键结局的评估，有2项研究(n=3 538)评估了肺炎发生率。研究表明停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的肺炎发生风险与继续接受三联治疗的患者相比无显著差异(RR 0.92，95% CI 0.67-1.25；P=0.58)。依据GRADE，效应估值确定性中等 (绝对风险效应:减少4次肺炎事件/ 1 000例患者;95% CI-15~+11)。

　　有1项研究(n=2 485)评估了住院频率。研究显示停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的住院情况与继续接受三联治疗治疗患者相比，无显著差异(RR 0.99；95% CI 0.86-1.15; P=0.93)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对风险效应:减少2次住院事件/ 1 000例患者;95% CI-31~+33)。

　　有2项研究(n=3 538)评估了慢阻肺急性加重风险。研究表明停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的急性加重风险与继续接受三联治疗患者相比，无显著差异(率比1.07，95% CI 0.97-1.17；P=0.17)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对效应:增加15 次急性加重事件/1 000例患者；95% CI -7~+37)。亚组差异的χ2交互检验表明，过去一年内有/无≥1次急性加重史对慢阻肺急性加重风险的影响相似(P=0.88)，这表明任何差异都可以用偶然性来加以解释。

　　有2项研究(n=3 538)评估了全因死亡。研究显示停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的死亡风险与继续接受三联治疗的患者相比，无显著差异(RR 1.09，95% CI 0.73-1.65；P=0.66)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对风险效应:增加2例死亡事件/ 1 000例患者；95%CI -7~+17)。

　　有2项研究(n=3 538)评估了健康相关QOL。研究表明与继续接受三联治疗患者相比，停用ICS治疗患者的QOL显著降低(SGRQ评分增加) (MD 1.22，95% CI1.15-1.29；P

　　根据6项关键结局及GRADE证据概要表的完成情况，停用ICS与肺炎、全因死亡率或急性加重风险无明显统计学意义上的相关性。生活质量的变化没有超过MCID(最小临床重要差异）阈值。鉴于因缺乏证据而无法确定停用三联治疗中ICS的风险与获益，但考虑PICO 问题2中对于急性加重史的患者，三联治疗获益大于风险的数据分析结果，专家组建议:如果过去1年内无急性加重史，可停用ICS或者从三联转为双支扩治疗。专家组还就治疗的可行性、可接受性和健康公平性问题进行了讨论，并得出结论：三联治疗停用ICS是可行的，患者也会接受，仅会带来有限的（如果有）健康相关生活质量挑战。尽管没有进行正式的成本效益分析，此方面的文献证据亦未得到充分的评估，但预计双支扩的价格低于三联，因此价格不会成为患者选择双支扩的阻碍。综合考虑以上因素，该指南给出专家结论，即在过去一年未发生急性加重的患者，可以考虑在三联治疗中停用ICS。

　　鉴于以往多年慢阻肺患者研究的真实世界和临床试验数据都显示，“肺炎”发生风险是ICS使用最值得关注的问题。然而直至目前，尚无良好设计的临床试验提示中度以上程度的急性加重与“肺炎”发生，对于慢阻肺患者的预后转归、住院花费、稳定期临床症状恶化、健康相关生活质量等等的影响权重如何。7月21日AnnalsATS在线发表的一项系统综述数据显示[2]，对于既往一年内有≥1次急性加重的慢阻肺患者，三联用药可以使每1 000病例减少230次急性加重和增加16次肺炎的发生。因此，我们可以换一个角度理解该指南的推荐意见：对于既往一年内有过1次或以上急性加重的慢阻肺患者，维持三联（ICS/LABA/LAMA）用药，获益大于风险。

　　参考文献

　　1. Nici L, Mammen MJ, Charbek E,et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020；201(9)：e56-e69

　　2. Mammen MJ, Lloyd DR, Kumar S, et al. Triple Therapy versus Dual or Monotherapy with Long-acting Bronchodilators for COPD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc  2020；doi: 10.1513

　　本 期 作 者

　　赵 立教授

　　• 中国医科大学附属盛京医院内科教研室主任，呼吸与危重症医学科主任，医学博士，教授/主任医师，博士导师

　　• 辽宁省医学会呼吸病学分会主任委员，中华医学会呼吸病学分会委员，中国医师协会呼吸医师分会委员，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员，中国药学会药物临床评价研究委员会常委，中国哮喘联盟网站编辑委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会委员会常务

　　• 《实用药物与临床》副主编，《中国实用内科杂志》常务编委，《国际呼吸杂志》常务编委，《中国临床药理杂志》编委，《CHEST中文版》编委，《中国新药与临床杂志》编委

　　叶 蕊 副主任医师

　　• 中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科副教授，副主任医师

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考

　　大咖点评

　　孙永昌 教授

　　• 北京大学第三医院呼吸与危重症医学科科主任，教授，博士生导师

　　• 中华医学会呼吸病学分会常委兼秘书长、慢阻肺学组副组长

　　• 中国慢阻肺联盟副主席

　　• 北京慢阻肺联盟主席

　　• 北京医学会呼吸病学分会副主委

　　• 北京医学会呼吸内镜和介入学分会 副主委

　　• 《中国医学杂志》（Chinese Medical Journal）副总编  国际呼吸杂志副总编

　　ICS：撤还是不撤，仍然是个问题

　　目前临床上接受LAMA联合ICS/LABA“开放”三联治疗（2个吸入装置）的慢阻肺患者为数不少，何时撤出ICS，似乎已有初步“共识”，就是出现了ICS不良反应，例如反复发生肺炎。随着LAMA/LABA双支扩（单一装置）的治疗地位进一步提升，临床上必然面对这样一个重要问题：即对于正在接受ICS/LABA/LAMA三联治疗的患者，什么情况下可以撤出ICS，更换为使用方便、具有价格优势而疗效又不差的双支扩？ATS慢阻肺药物治疗指南提出的建议是，如果过去一年内未出现急性加重，则停用ICS。需要说明的是，这只是“建议”（有条件的推荐), 而不是基于充分证据的“推荐”。

　　关于ICS撤药的报道虽不算少，但大型前瞻性RCT只有2项，即2014年发表的WISDOM研究和2018年发表的SUNSET研究。前者是从噻托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松三联治疗中逐步撤出氟替卡松，研究期限12个月（Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014) ，而后者是从噻托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松三联治疗直接降级到茚达特罗/格隆溴铵，研究为期26周（Chapman KR, et al. Am J Respiratory Crit Care Med  2018）。2项研究的主要终点都是急性加重，结论亦相似，即撤出ICS总体上并未增加急性加重的发生风险。但我们需要认识到，研究最长仅历时12个月，撤出ICS对慢阻肺更长远的影响尚不清楚。ATS指南也罗列了需要进一步研究的问题，包括开展ICS 撤药的实效性研究，其中应对重要的亚组进行评价，例如不同频率和严重程度的急性加重、血嗜酸性粒细胞增多、哮喘/慢阻肺重叠等；也应对其他重要的临床结局进行评价，例如呼吸困难、活动受限和运动耐力等。

　　编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰