哮喘是一种呼吸系统慢性异质性疾病，全世界患病人数高达3.58亿，最新调查显示，中国成人哮喘患病率为4.2%，即全国大约有4570万哮喘患者1-2,26。哮喘的潜在免疫病理机制会导致慢性气道炎症，目前所知哮喘主要有两种炎症类型：Th2型和非Th2型3。在哮喘发病机制中，Th2型炎性介质发挥了关键作用，这些介质包括：IgE、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、IL-33、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)等4。在Th2占优势的表型中，最普遍的类型是过敏性哮喘。哮喘气道炎症会使患者气道在受到刺激时发生过敏反应并产生强烈收缩，此外，这种持续性炎症造成的另一个严重后果便是气道重塑5。

　　随着我们对哮喘免疫机制探索的深入，各种针对哮喘发病过程中关键炎症细胞因子的生物靶向药物不断涌现。对于使用高剂量吸入糖皮质激素(ICS)仍不能得到良好控制的重度哮喘患者，目前已可选择使用靶向药物进行治疗。尽管大量临床资料显示生物疗法在降低急性发作率、改善肺功能、控制哮喘和提高患者生活质量方面有许多获益，但这些单克隆抗体对气道重塑的影响我们却知之甚少，而气道重塑是哮喘长期管理效果监测的关键临床特征5。本期我将与大家一起回顾总结哮喘气道重塑的关键机制以及各种靶向药物对气道重塑的潜在作用，以期为哮喘生物治疗的临床决策提供有价值的学术参考。

　　主要内容

　　气道重塑是气道壁细胞和分子成分的组成、含量及分布发生改变造成的，它与许多结构变化有关，如上皮损伤、上皮下纤维化、血管生成、肌成纤维细胞和肌细胞的肥大和增殖，以及气道平滑肌细胞(ASMC)中平滑肌纤维数量的增加，从而导致气道平滑肌(ASM)的质量增加

　　当前生物制剂靶向的所有炎症因子均有促进气道重塑的作用，包括IgE、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、TSLP等

　　目前证据证实奥马珠单抗对逆转气道重塑存在有益作用

　　尚缺少其他靶向药物，如美泊利单抗和贝那利单抗改善气道重塑的研究数据

　　何为哮喘气道重塑？

　　气道重塑是哮喘患者气道增厚和重构的特征性描述6，是气道壁细胞和分子成分的组成、含量及分布发生改变造成的。气道重塑与许多结构变化有关，如上皮损伤、上皮下纤维化、血管生成、肌成纤维细胞和肌细胞的肥大和增殖，以及气道平滑肌细胞(ASMC)中平滑肌纤维数量的增加，从而导致气道平滑肌(ASM)的质量增加5-8。

　　气道重塑是怎么形成的呢？哮喘患者上皮细胞释放促炎和促纤维化生长因子，这些因子可以介导气道重塑并延长慢性炎症周期。活化的成纤维细胞反过来可以释放促进炎症和重塑过程的因子，进一步导致平滑肌增生和血管生成等6。因此，许多炎症因子直接或间接诱导炎症反应参与了气道结构的变化(图1)。从局部上皮衍生因子开始，促进ASMC迁移的关键气道重塑介质包括：血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子β(TGFβ)，成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)，内皮素-1(ET-1)，血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素D2(PGD2)，趋化因子2(CXCL2)，趋化因子3(CXCL3)，白细胞介素8(IL-8)，嗜酸细胞活化趋化因子，胸腺基质淋巴生成素(TSLP)， 趋化因子C-C-基元配体1(CCL1)等5-6。研究显示，当前生物制剂靶向的所有炎症因子均有促成气道重塑的作用(表1)。

　　图1.气道重塑发生机制

　　表1.参与气道重塑的关键因子(与哮喘靶向药物相关)

　　气道重塑患者可能出现不可逆的气道阻塞，导致肺功能受损、气道舒张能力下降和对支气管扩张剂的反应减弱，从而导致哮喘症状进一步加重并长期持续5。因此，美国胸科学会(ATS)专家认为对气道重塑的探索和研究对于了解哮喘及其治疗至关重要，并指出在未来临床研究中监测气道重塑的进展是评估现代生物靶向治疗应答的一个重要方面9。

　　重度哮喘的生物靶向治疗对气道重塑的影响

　　重度哮喘占哮喘患者的3.6-10.0%，相当于全球约400万患者10-12。虽然重度哮喘远不如轻、中度哮喘占比高，但其消耗了60%左右的哮喘诊治费用5。2003年全球首个生物靶向药物抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗的上市成为了重度哮喘治疗的突破性成就，可用于≥6岁经吸入型糖皮质激素和长效吸入型β2-肾上腺素受体激动剂治疗后，仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘患者25。随后几年里又陆续出现了靶向不同炎症因子的生物制剂，包括抗IL-5、IL-5R、IL-13、IL-4R等靶向药物。考虑到生物制剂具有的免疫调节作用，这些药物可能对气道重塑存在显著影响。但目前生物制剂治疗气道重塑的数据有限，涵盖该方面内容的临床研究较少(表2)。

　　表2. FDA获批的单克隆抗体的临床疗效及其对气道重塑的影响5,23-24

　　奥马珠单抗

　　Roth等人13研究了过敏性哮喘患者含IgE的血清对ASM细胞的影响，结果发现：促进了ASM细胞增殖，24小时内纤连蛋白和48小时内I型胶原蛋白沉积增多。而使用奥马珠单抗与ASM细胞预孵育1 h能够阻止以上三种情况的发生。Huang等人14发表了另一项奥马珠单抗的有趣研究，其中作者分析了奥马珠单抗对人支气管上皮细胞(BEC)中变应原和IL1β刺激的促炎细胞因子及一氧化氮生成的影响，并将它们与布地奈德进行了比较。结果表明，奥马珠单抗在降低TNF-α、TGFβ和IL-4的生成方面与布地奈德具有相似的作用。

　　2012年，Hoshino和Ohtawa15进行了一项研究，纳入了16例接受奥马珠单抗治疗的患者和14例接受常规哮喘治疗的患者，并用高分辨率计算机断层扫描(HRCT)测量了他们的气道情况，结果发现16周的奥马珠单抗治疗显著降低了患者的气道壁厚度：根据体表面积校正的气道壁面积(WA/BSA)从13.7 mm2/m2降至12.1 mm2/m2 (P<0.01)，壁面积百分比(WA%)从71.1%降至64.7%(P<0.01)，壁厚(T)/√体表面积(BSA)从1.21 mm/m降至0.92 mm/m(P<0.01)，右肺尖段支气管的管腔面积(Ai/BSA)显著增加(4.8 to 6.4 mm2/m2) (P<0.05)，并且痰嗜酸性粒细胞(EOS)的百分比明显下降(P<0.01)，而这些效果在常规治疗组中没有观察到。另外，Tajiri等人16对26例患者进行了48周的随访，其中对14例患者的CT测量结果进行了分析，观察奥马珠单抗对气道重塑的影响，发现治疗后患者WA%显著降低(57.1 vs. 基线62.0，P=0.002)，Ai/BSA增加(12.1 vs. 基线12.0，P=0.025)。

　　Przybyszowski等人17的研究结果与上述略有不同。作者分析了12例接受奥马珠单抗治疗至少4个月的患者，观察治疗前后HRCT气道的变化。结果显示，患者气道壁面积和WA/BSA有所下降(P=0.002)，但WA%(P=0.39)和管腔面积占支气管总面积的比例(P=0.49)没有变化。

　　美泊利单抗

　　Flood Page18于2003年发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的研究报告，关于美泊利单抗对24例过敏性哮喘患者支气管活检中气道重塑标记物的影响，研究数据是在三次美泊利单抗输注前后获得的。与安慰剂相比，美泊利单抗治疗显著降低了腱生蛋白、光蛋白聚糖和网状基底膜中的Ⅲ型原骨胶原三种细胞外基质蛋白的表达。

　　只有一项临床研究19分析了美泊利单抗对气道重塑的影响，共纳入61例难治性嗜酸粒细胞性哮喘患者，进行了为期12个月的研究，结果显示与安慰剂组相比，治疗组的WA/BSA相对基线的变化显著大于安慰剂组。

　　贝那利单抗

　　Chachi等人20建立了一种模型预测的方法来评估贝那利单抗对气道重塑的影响。研究人员纳入接受贝那利单抗治疗的15例患者和接受安慰剂治疗的10例患者，数据收集自I期多中心，双盲，安慰剂对照试验中的嗜酸粒细胞(EOS)性哮喘患者。在患者治疗前后的支气管活检标本中评估气道固有层中的EOS计数。贝那利单抗治疗后与基线相比EOS降低了66.4%，与安慰剂组相比降低了88%。作者根据贝那利单抗的作用机制和观察到的EOS计数的平均变化，用一个计算模型来预测其对气道重塑的影响。他们得出的结论是，在贝那利单抗组中，药物的促凋亡效率为47％，相应地，ASM质量相对降低了29％。作者认为，由于ASM细胞不表达IL-5R，而贝那利单抗是靶向IL-5R的药物，因此推测贝那利单抗对ASM的影响不是直接作用，而是通过靶向IL-5R减少炎症级联反应下游EOS的产生，从而减少了炎症的间接影响——气道重塑。

　　其他单抗(度普利尤单抗，瑞利珠单抗，Secukinumab，Brodalumab，Tralokinumab，Lebrikizumab，Tezepelumab)

　　目前所知，无论是体外，动物模型体内或人体内的研究，均没有涉及度普利尤单抗和瑞利珠单抗是否对哮喘气道重塑程度有所缓解方面的内容，Secukinumab，Brodalumab和Tezepelumab也没有相关研究。这些药物已进行了哮喘相关临床研究，其中Secukinumab因未知原因终止于II期研究，BrodalumabII期研究未显示出疗效已停止后续研究，Tezepelumab正在进行III期研究27。Tralokinumab在哮喘的II期试验中，支气管活检中气道重塑的特征，如ASM面积，RBM厚度，IV型胶原，骨膜素，TGFβ等均未降低，支气管EOS浸润也未减少21 。此外，Tralokinumab在哮喘的III期研究结果不一致，未显示出OCS节约效应，已停止后续研究27。在Lebrikizumab II期试验中，Lebrikizumab在血清骨膜蛋白水平较高的哮喘患者中显示出更好的临床效果，如患者急性发作率降低，肺功能改善等22，但III期临床试验结果未能显示在高Th2生物标志物的患者中哮喘急性发作显著减少，用于治疗哮喘的研发也已停止27。

　　小  结

　　生物靶向治疗的发展开启了重度哮喘治疗的新篇章，使根据不同表型进行个体化的哮喘治疗成为了可能。然而，由于这些生物制剂多为新近出现的药物，它们对气道重塑的影响人们知之甚少，而气道重塑是重度哮喘的重要临床特征。目前的证据仅证实奥马珠单抗对逆转气道重塑很可能存在有益作用，尚缺少其他靶向药物如美泊利单抗和贝那利单抗等改善气道重塑的研究数据。根据ATS建议，今后哮喘的研究应集中于气道重塑在哮喘中的作用，积极探索可阻止或改善气道重塑的靶向药物。

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　　MCC号Xo920083625有效期2021-08-26，资料过期，视同作废。

　　本 期 作 者

　　商 艳 副主任医师

　　• 海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授，博士，硕士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士后

　　• 长期工作在临床一线，对哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、咳嗽等慢性气道疾病的规范化诊治等方面积累了丰富经验

　　• 第一申请人主持国家青年基金及面上项目、上海浦江人才、教育部留学回国基金等基金11项，入选海军军医大学首批“研究型医师”培养计划。第一作者或通讯作者发表论文50余篇，其中SCI论文18篇，总影响因子55分。副主编专著2部，参编专著9部。获军队医疗成果三等奖3项，其中第一申请人一项，军队医疗成果二等奖1项，上海市科技进步二等奖1项，教育部科技进步一等奖1项，军队科技进步一等奖1项。

　　• 为第九届中华医学会呼吸分会哮喘学组委员，上海医学会呼吸学会青委会副主任委员，上海医学会呼吸分会哮喘学组委员，上海市医学会变态反应分会委员，全军呼吸学会青委会委员及哮喘学组秘书，上海哮喘联盟委员

　　本文仅代表作者个人观点

　　仅供医务人员参考

　　编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰