你知道多能干细胞吗？

多能干细胞在体外有强大的自我更新能力，并且具有分化为各种成体组织细胞以及形成再生器官的潜能，是再生医学的重点研究对象，该领域的研究曾获2012年诺贝尔生理学或医学奖。其相关技术在药物筛选、器官再生、损伤修复和疾病治疗等方面都极具应用前景。

2014年，多能干细胞分化的视网膜细胞被首次用来治疗眼部黄斑变性患者，开启了多能干细胞的临床应用研究。随后更多的多能干细胞临床实验获批开展治疗脊髓损伤、帕金森综合症、再生障碍性贫血、角膜疾病、肌营养不良症和心脏病等。

日前，我院胃肠病学研究所（广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室）袁平研究员团队针对多能干细胞的分化作用机制发现了新的超级增强子调控机制——Hippo信号通路对超级增强子的调控，这一关键作用机制的研究将有助于指导多能干细胞向不同胚层细胞的分化，对于多能干细胞的临床应用有重要意义。

此项研究成果在国际知名期刊Nucleic Acids Research（IF11.501）上发表（原文可点击右下角“阅读原文”）。中山医学院孙翔和任志军博士为第一作者，中山医学院王金凯教授为共同通讯作者，我院胡蓉、高峰和兰平教授为共同作者，袁平研究员为最后通讯作者。

昂贵与艰难的多能干细胞的临床应用研究

11个月，93万美元……

尽管多能干细胞的治疗前景令人鼓舞，但是迄今为止，多能干细胞在临床应用还多处于I/II期实验阶段，主要原因是多能干细胞向可供临床应用的特异成体细胞的分化效率不尽人意且成本昂贵。例如第一例自体诱导多能干细胞的治疗，从患者采集成体细胞到培养出可供移植治疗黄斑病的视网膜色素上皮细胞移植片，完成其安全性检测和移植手术，一共耗时11个月，耗资93万美元。另外有多个多能干细胞临床实验以失败告终，也显示其临床治疗需要更深入的基础研究提供支持。

袁平研究员团队在多能干细胞的基础和应用领域进行了多年研究。近日其团队在 Nucleic Acids Research 发表的研究论文揭示了Hippo-YAP信号通路在多能干细胞分化中的重要调控机制。

Hippo信号通路是多细胞生物中保守的信号通路。它帮助细胞感应外界环境的物理变化、调控细胞的增殖和分化，进而调控机体发育、器官大小和组织稳态，并与肿瘤发生密切相关。

袁平研究员团队发现Hippo信号通路缺失会导致小鼠多能干细胞倾向于分化为神经细胞，而向心肌细胞的分化受损，进一步结合分子细胞生物学和生物信息学深入探讨了Hippo信号通路对于多能干细胞分化的作用机制。

研究发现，Hippo信号通路的效应因子YAP能协同多能干细胞的核心转录因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超级增强子结合蛋白共同作用超级增强子，参与调控多能干细胞的关键基因表达。

当Hippo信号通路的核心因子Mst1和Mst2敲除后，YAP在核内富集增加，其在基因组上也形成大量新的富集位点。更重要的是，在YAP富集增加的位点上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相应增高，从而导致一些传统增强子转变为超级增强子而使其调控的基因表达大增。

数据显示一些典型的促进神经细胞分化基因和抑制中内胚层分化基因的表达水平出现了基于超级增强子调控机制的剧烈变化，这也解释了为什么Mst1和Mst2 敲除多能干细胞出现倾向性分化。

同时，研究也发现Mst1和Mst2敲除的多能干细胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3调控轴会导致多能干细胞向中内胚层细胞的早期分化受抑制。这项研究工作深入揭示了Hippo-YAP信号通路在多能干细胞分化过程中的关键作用机制，将有助于指导多能干细胞向不同胚层细胞的分化，对于多能干细胞的临床应用有重要意义。

鉴于超级增强子能驱动控制细胞身份的基因高表达，其在揭示疾病的致病机理方面显示了巨大的应用潜力。“这仅仅是个开始”袁平表示，接下来，她和她的团队期待在胃肠疾病中挖掘出更多基于超级增强子的特异基因调控机制，为疾病的治疗和药物筛选提供新的思路和靶标。

专家介绍

胃肠病学研究所 袁平 研究员

研究员，博士生导师。

2017年1月中山大学“百人计划”加入研究所。2004年在新加坡国立大学获得博士学位，专业为生物物理学；曾任美国哈佛大学医学院伯明翰妇女医院访问学者，美国普林斯顿大学分子生物系研究助理，新加坡A-star基因组研究所博士后和香港中文大学李嘉诚健康科学研究所及化学病理系助理教授。

在干细胞和功能基因组学领域有较深入的研究，在Cell、Nature、Molecular Cell、Genes &Development、Nature Structural Biology、Cell Death & Disease和 Nucleic Acids Research等重要学术期刊上发表了论文多篇，SCI引用次数超过了2300次；担任Stem Cells、 Nanoscale、 Current Stem Cell Research & Therapy、和Journal of Genetics and Genomics等学术期刊审稿人；先后主持三项中国国家自然基金面上项目、美国白血病和淋巴癌协会科研基金和香港大学教育资助委员会杰出青年学者计划等资助项目，担任国家自然基金，广东省区域联合基金，深圳孔雀计划，深圳市科技发明奖和Al Jalila Foundation Grant评审，Stem Cells, Nanoscale, Journal of Genetics and Genomics 等国际学术期刊审稿人。

责任编辑：郭松青

初审：于田

审核：简文杨

审定发布：李冠宏

图、文/中山六院