华法林最初是以毒鼠药登台的，从“鼠药”到心脏内科医生手中“抗凝药”，它是如何华丽转身的？让我们穿越时空，来到20世纪的北美威斯康辛州，华法林有趣的故事就是从那时那里开始的。

上世纪20年代初，加拿大和美国北部的农场主们发现了一种奇怪而又相似的现象，春、夏季牛羊群吃了新鲜的三叶草（苜蓿草）都相安无事，羊肥牛壮；而秋末或食用放置后腐败的三叶草，一点点小外伤都会导致牛羊出血不止而死亡。为查明真相，加拿大兽医弗兰克斯科菲尔德到处奔波，最后他认为腐烂变质的三叶草是罪魁祸首，1924年他就此发表论文并称之为“三叶草病”。

三叶草有毒？

三叶草具有独特的香味，是牛羊群绝好的饲料，同时也能增加土壤中氮，使土地肥沃，因此，成为农场最受欢迎的牧草。但勤劳的农场主收割大量的牧草堆积库存时，由于那一年冬天温暖而潮湿（北美地区阳光偏少），这些三叶草很易发霉。当时的农学家斯科菲尔德推测，是这些发霉的三叶草造成牛羊的出血不止。故此他把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子，结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血，而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙，从而证明了他的假设，三叶草的成分中有剧毒。

由灭鼠药华丽转身的抗凝药

1940年，美国人林克终于从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，确定了它的结构，命名为“双香豆素”。原来，单个的香豆素并无毒性，而一旦腐烂变质后，在真菌的作用下发生化学反应生成了双香豆素，双香豆素分子结构与维生素K相似，能够与维生素K竞争，干扰后者在肝脏合成凝血因子Ⅱ过程而发挥抗凝血作用，进入牛羊体内后导致出血而慢慢地死亡。

1945年，林克教授想把自己提纯的化合物转化为能赚钱的产品，于是一个做毒鼠药的想法萌生了。经过3年的改进，终于在1948年合成了符合要求的新型老鼠药—华法林（毒力强、药味香、又不伤害人、家禽）。之后的几年里，华法林在鼠药领域一直独占鳌头，为除鼠事业作出了卓越贡献。

据说是在1950年，一名赴越的美国大兵为了逃避战争而一口气吃下6包毒鼠药华法林，企图自杀，虽然大出血但并未立即死去，送到医院注射维生素K抢救后，他完全康复了。这个意外，证明了华法林确实对人的毒性小，同时也提示人们华法林可用于人体对抗凝血。借以替代肝素（起效快，但仅能注射，对于需长期使用的患者显得非常不方便）。

1954年，美国食品药品管理局批准华法林作为抗凝药应用。恰好在1955年，时任总统的艾森豪威尔急性心肌梗死发作，服用华法林抗凝治疗，效果极佳，使得华法林名声大震，口服抗凝药的历史也就从此进入了华法林时代。

从华法林的问世可以看出，华法林可引起出血，剂量过大有致命危险（抗凝过度），但另一方面，如华法林剂量不足（抗凝不足），形成血栓一样可以危及生命。这就使得应用华法林治疗如同走钢丝，既要小心翼翼保持左右平衡，又要安全而有效，也就说不要凝血但更不要出血，保持惟妙惟肖的统一。

临床在取得抗凝效果的同时必然会带来出血风险，因此，权衡利弊，在追求最大抗凝效果同时又规避出血风险是临床最为完美的意境。因此，必须监护出血华法林应用过量易致的出血、贫血和血小板减少，包括牙龈、胃肠、口腔黏膜、鼻腔、皮下（瘀斑）、阴道、月经量增多等出血。

华法林有哪些作用优势？

(1)华法林的结构与维生素K十分相似，可以竞争性地抑制维生素K环氧化物还原酶（VKORC1），阻止其还原成氢醌型维生素K，妨碍维生素K的循环再利用而产生抗凝作用，防治静脉血栓。

(2)抗凝血谱广泛，可拮抗维生素K，抑制维K在肝细胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，发挥抗凝作用。

(3)作用强大、持久、稳定。

(4)与肝素相比，口服有效、应用较方便。

(5)价格便宜（每天大约0.5-1元）。

(6)循证医学的证据最多。

(7)已应用70年之久。

近5年的研究表明，华法林可使心房颤动者脑卒中危险降低50%，是美国应用最广的抗凝药。近年来用途有所拓展，如用于外周动脉血栓栓塞、缺血性冠状事件一级预防、瓣膜和非瓣膜病性心房颤动。

几时服用华法林最好？

亚洲人对华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量明显低于欧美人群。另外，选择每天下午3-5时或晚上相对固定时间服用华法林，以便第二天清晨需抽血检测国际标准化指标（INR），依据结果来调整用药剂量。同时，注意规避药物相互作用和影响华法林疗效的新鲜水果、蔬菜（尽量稳定每日的进食量）、具有活血化瘀作用的中药饮片和化学药品。

作者 / 北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院 张石革

END

来源：安安科普

整理：粤药君