近日，在英国邓迪大学教授、欧洲支气管扩张联盟主席、欧洲呼吸杂志副总主编James D Chalmers教授的指导下，郑州大学第一附属医院高永华副主任医师作为第一作者首次提出支气管扩张“症状驱动型“急性加重的概念，发现患者的基线症状负担与未来的急性加重风险密切相关；更为重要的是，给予粘液活化药物治疗（吸入甘露醇治疗52周）后，急性加重风险的降低仅出现在基线症状负担高的患者，而在基线症状负担较低患者并不能减少急性加重。

　　该研究为粘液活化药物在支气管扩张中的精准使用提供了依据，同时为未来依据症状负担制定个体化的预防策略和设计临床试验提供了参考。相关成果以论著形式“Relationship between symptoms, exacerbations, and treatment response in bronchiectasis”正式发表于呼吸专科领域排名第二的杂志《美国呼吸和重症监护医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）上，该杂志2018年影响因子：16.49，同期配发Editorial——"Can’t Stop the Feeling”: Symptoms as the Key to Trial Success in Bronchiectasis?

　　研究背景

　　支气管扩张是一种常见的慢性呼吸系统疾病，病人表现为慢性咳嗽、咳痰和间断咯血，严重时出现呼吸困难，并在病程中出现反复的急性加重，给患者的生活质量造成很大困扰。其中反复的急性加重是影响患者生活质量、肺功能下降速度及预后的关键因素，也是支气管扩张预防和治疗的重点。

　　目前，支气管扩张急性加重的诊断主要依赖于患者症状的变化，具体是指成人支气管扩张患者出现三种或三种以上主要症状恶化并至少持续48小时，同时需要改变治疗策略的急性事件即认为是急性加重，主要症状包括：（1）咳嗽增加；（2）痰液量增加和（或）痰液粘稠度改变；（3）痰液变脓；（4）呼吸困难加重和（或）运动耐量下降；（5）疲劳和（或）不适加重；（6）咯血。根据急性加重的定义，一个很合理的假设就是，如果患者日间症状负担较重，较小的症状变化就可以达到急性加重的“阈值“，从而诊断为急性加重；相反日间症状负担较轻的患者，需要较大的症状变化才能达到急性加重”阈值“。换句话说，日间症状负担重的患者未来更容易发生急性加重，而症状负担轻的患者未来发生急性加重的风险较低。另一个合理的假设也就是，在日间症状负担重的患者给与粘液活化药物治疗减少症状负担后，由于增加了日间症状与急性加重”阈值“的距离，相应地未来发生急性加重的风险降低，相反在日间症状较轻的患者，给与粘液活化药物治疗可能看不到类似的收益（”阈值“理论示意图）。

　　研究方法

　　本研究首先利用临床观察性队列，对333名胸部CT诊断的稳定期患者进行为期1年的前瞻性随访，记录患者急性加重情况。患者急性加重定义为症状的波动导致治疗措施的改变，需要给与抗生素治疗。同时根据圣乔治呼吸健康问卷（SGRQ）的症状部分评估患者的基线症状负担。依据患者基线圣乔治呼吸问卷症状评分把患者分为三组，高症状负担组：SGRQ症状评分>70分，中间症状负担组：SGRQ症状评分在40-70分之间，低症状负担组：SGRQ<40分；同时我们采用圣乔治呼吸问卷总分做敏感性分析。主要的研究终点是症状负担和未来12个月急性加重频率的关系；次要研究终点是症状负担和首次急性加重时间的关系。

　　接着，研究者利用既往的一项临床试验数据（吸入甘露醇治疗支气管扩张）进一步验证上述观察性研究结果。吸入甘露醇治疗支气管扩张是一项前瞻性随机对照试验，共包括461例支气管扩张患者。基线患者随机分为两组，治疗组给与400mg甘露醇吸入，一天两次；对照组给与低剂量甘露醇吸入（50mg），一天两次。然后进行前瞻性随访52周，观察吸入甘露醇能否减少急性加重频率。研究发现，相对于对照组，吸入甘露醇不能减少急性加重频率。治疗反应的评估主要基于首次急性加重时间，急性加重频率，SGRQ总分的变化等。症状负担分组依据观察性研究界定的界值。

　　研究结果

　　观察性队列

　　在333例稳定期支气管扩张观察性队列中，发现基线症状负担越高，既往支气管扩张加重的频率越高、支气管扩张严重程度评分越高（评分越高，代表疾病严重程度越重）和肺功能越差（表1和图1）。

　　表1. 不同症状负担的支气管扩张患者临床基线资料对比

　　图1.支气管扩张的症状负担和疾病严重程度的关系

　　另外，基线症状负担越高，未来急性加重的风险越高，急性加重导致的住院风险越高，发生首次急性加重的时间越短。这些结果并不受患者基线支气管扩张疾病严重程度及肺功能损害程度的影响（表2）。根据SGRQ总分进行的敏感性分析得到类似的结论，提示这一临床表型的稳定性。

　　表2. 观察性队列中，症状负担与急性加重频率、急性加重导致的住院和首次急性加重时间的关系

　　吸入甘露醇临床试验

　　根据该临床试验数据发现，同观察性队列类似，基线症状负担与患者未来急性加重风险密切相关。基线症状负担越高，未来急性加重的风险越高，发生首次急性加重的时间越短（表3）。同样这些结果不受患者基线支气管扩张严重程度及肺功能的影响。

　　表3.吸入甘露醇队列中，症状负担与急性加重频率、急性加重导致的住院和首次急性加重时间的关系

　　更为重要的是，基线症状负担可以预测患者吸入甘露醇的治疗反应。基线症状负担重的患者，吸入甘露醇可以减少急性加重频率，延长首次急性加重时间；相反，基线症状负担轻的患者，吸入甘露醇不能减少急性加重频率，也不能延长首次急性加重时间（图2和图3）。

　　图2. 吸入甘露醇临床试验中，试验组相对于对照组急性加重频率的比值比（rate ratio，RR）和首次急性加重时间的风险比（Hazard ratio，HR）及95%可信区间随症状负担的增加的变化（RR<1表示吸入甘露醇治疗减少急性加重频率，HR<1表示吸入甘露醇延长首次急性加重时间）

　　图3.在基线高症状负担组、中间症状负担组和低症状负担组，吸入甘露醇治疗对于首次急性加重时间的影响

　　研究结论

　　本研究首次证实，基线症状负担较重的患者，未来急性加重的风险较高，发生首次急性加重的时间较短。通过对于一项既往主要终点指标“阴性“的临床试验进行再分析，发现基线症状负担较重的患者，给与吸入甘露醇治疗后，症状负担下降，同时延长首次急性加重的时间，减少急性加重，而在基线症状负担较轻的患者并未发现急性加重的获益。这些结果表明，在基线症状负担较重的患者，减少症状可以减少急性加重。这些结果为未来粘液活化药物的个体化治疗提供了依据，同时为将来设计相关的临床试验提供参考。

　　作者简介

　　高永华

　　医学博士毕业，郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，硕士生导师，英国邓迪大学博士后，2020年获欧洲呼吸病学会“青年科学家奖“，先后师从陈荣昌教授和James D Chalmers教授，专注于支气管扩张的相关研究。近6年以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Am J Respir Crit Care Med（IF：16.49）、Eur Respir J（IF：11.807）、CHEST（IF：9.657）等呼吸专科主流杂志发表30余篇SCI文章，影响因子>150分，引用次数>700次，其中发表的4篇支气管扩张论文先后被欧洲呼吸病会支气管扩张指南、英国呼吸病学会支气管扩张指南、西班牙支气管扩张指南正面引用。先后主持国家自然科学基金青年基金和呼吸病疾病国家重点实验室开放基金各一项，担任Lancet Infect Dis、Eur Respir J、Emerging Microbes & Infections等10余个杂志的审稿人。

　　James D Chalmers

　　英国邓迪大学教授，欧洲呼吸病学会感染学组组长，欧洲呼吸病学会支气管扩张联盟主席，欧洲呼吸病学杂志（Eur Respir J，IF：11.807）副总主编，2017年欧洲呼吸病学会支气管扩张指南总执笔，苏格兰呼吸研究中心主任，主要专注于支气管扩张，肺部感染及慢性阻塞性肺疾病相关的临床和转化医学研究。在Lancet，Lancet Respir Med，BMJ，Am J Respir Crit Care Med，JACI，Eur Respir J，Thorax，Chest及Clin Infect Dis等杂志发表论文250余篇。牵头多个多中心临床研究课题，组织建立超过10,000例支气管扩张长期随访数据库，年科研经费超过300万欧元。

　　编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰