如果把肿瘤比作种子，肿瘤微环境就是让种子生根发芽的土壤。其实，除了肿瘤局部微环境，人体全身都属于肿瘤的生态系统的一部分，远处的器官组织也会与肿瘤发生相互作用，导致肿瘤的远处转移。但这一过程究竟是怎样发生的？

6月11日，中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫教授团队在国际顶尖期刊Nature（《自然》）杂志在线发表了一项研究成果，揭示了一种特殊的肿瘤远处转移机制：中性粒细胞的一种特殊死亡方式，最终导致了肿瘤的肝转移。

这一发现，为乳腺癌等癌症的远处转移提供了诊断和治疗新思路。宋尔卫还指出，这一机制可能也是新冠肺炎等感染性疾病患者发生致命的炎症因子风暴的原理之一。

论文共同通讯作者、中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫教授

论文共同通讯作者、中山大学孙逸仙纪念医院苏士成教授

特殊的死亡

在乳腺癌的肝转移中，中性粒细胞扮演了关键角色。

中性粒细胞是一种免疫细胞，是人体抵御外来病原体的“第一道防线”。当人体发生感染时，血常规检查报告上往往会发现中性粒细胞的指标偏高。

不同于常见的细胞凋亡，中性粒细胞有一种特殊的死亡方式。宋尔卫解释，当中性粒细胞受到一些细胞因子、病原微生物或一些化合物的刺激时，就可能会将自身内部的核酸以及蛋白等物质“吐”出来，形成一张以DNA为骨架、镶嵌着颗粒蛋白的“网”，称为中性粒细胞胞外捕获网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs），而这一特殊的死亡过程就叫做NETosis。

这张特殊的“网”，可以捕获并消灭病原体等。之前，人们在被病原体感染了的细胞附近，会发现大量的NETs。

但有时候，NETs里面的DNA成分也就是NET-DNA，会参与到肿瘤的远处转移中。以前，人们就在动物模型中观察到了这一现象，但对于其中的机制并不了解。

经过五六年的潜心研究，宋尔卫院士团队揭开了NET-DNA导致乳腺癌、结肠癌发生肝转移的神秘途径。

团队通过对临床标本的观察发现，在发生肿瘤的肝转移之前，肝脏中就会出现大量的中性粒细胞浸润。它死后的网状NET-DNA，会成为肿瘤细胞的趋化因子，将乳腺、结肠等处的肿瘤细胞远处“吸引”到肝脏中，生根发芽长成肿瘤。

“这是一种致命的吸引。”宋尔卫说。

宋尔卫院士团队合影

宋尔卫院士（左二）正在开展手术

为何对肝脏“情有独钟”？

为何肿瘤细胞会被NET-DNA吸引？

团队进一步研究发现，肿瘤的细胞膜上存在一种NET-DNA受体，叫做CCDC25。它能够识别细胞外部的NET-DNA，二者结合就能激活一种细胞骨架信号通路，向肿瘤细胞发出“导航”指令。

肿瘤细胞接收到这一信号后，就会增强自己的“运动能力”，开始“长途跋涉”，向肝脏聚集，由此在肝脏处生成新的肿瘤。

乳腺癌会转移到不同的器官组织中，其中最常见的有骨转移、肺转移、肝转移等。宋尔卫团队发现，这一特殊的转移机制，是特异性地发生在肝脏中。

这种转移机制为何对肝脏“情有独钟”？秘密在于一类蛋白质——补体。补体存在于人和脊椎动物血清及组织液中，被激活后，可以参与免疫反应，杀灭细菌和细胞。

宋尔卫介绍，补体的成分C3a、C5a可以直接作用在中性粒细胞上，导致了中性粒细胞以NETosis的方式死亡，变成NETs。而补体，正是在肝脏中被合成的。

为诊断治疗肿瘤肝转移提供新策略

“既往研究认为DNA的受体主要位于细胞内，我们的研究首次证实，在细胞膜上也同样存在DNA受体。”宋尔卫说。

更重要的是，这一机制的发现，为肿瘤的远处转移提供新的诊断和治疗策略。

“如果通过影像学的方法，在乳腺癌还没有发生转移的时候，就检测到患者的肝脏中已经有大量的中性粒细胞群，就说明他发生肝转移的风险很高。”宋尔卫说。此外，在外周血检测到NET-DNA，也可以提示这个病人可能会发生肝转移。

在治疗上，如果抑制中性粒细胞的浸润，或者是抑制中性粒细胞NET- DNA的产生，或者是阻断它跟肿瘤细胞受体的结合，就能打断这一肿瘤远处转移的路径，取得良好的治疗效果。

团队的实验证实，NETs在肿瘤发生肝转移前就已经在肝脏中大量浸润，且随着肝转移过程不断上升。在小鼠体内抑制或者破坏NETs的形成，可以明显减轻乳腺癌肝转移的发生。

此外，在多种动物模型实验中，团队都证实了，针对CCDC25进行阻断，可以减少乳腺癌远处器官转移的发生。

为研究新冠肺炎带来新思路

“这一机制不但在肿瘤的转移中起很重要的作用，在感染性疾病里也应该会起很重要的作用。”宋尔卫说。目前，团队也正在紧锣密鼓地开展这一方面的研究。

论文共同通讯作者、中山大学孙逸仙纪念医院苏士成教授

他解释，NET-DNA的这种受体CCDC25不单存在于肿瘤细胞，它还存在很多其他的细胞中，例如巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞等免疫细胞上都有CCDC25受体的存在。

新冠肺炎与“非典”等很多感染性的疾病，都会引起致命的炎症因子风暴，免疫系统的过度反应，导致了对机体自身的损伤。宋尔卫团队猜想，NET-DNA就是引发炎症因子风暴的重要机制之一。

他介绍，无论是在SARS患者还是新患肺炎患者的解剖中，都发现他们的肺组织里存在大量的NET-DNA。这些DNA大分子使得患者的痰变得很黏稠，而且上面附着的一些酶蛋白本身具有毒性，会对人体组织产生破坏。

但更重要的是，NET-DNA会吸引单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞的大量聚集与激活，造成炎症因子风暴的发生。在SRAS及新冠肺炎患者体内有很多血小板聚集形成血栓，可能也跟NET-DNA相关。

通过对新冠肺炎的治疗药物氯喹的药理研究，也可以为这一猜想提供证据。宋尔卫解释，氯喹类药物具有抑制中性粒细胞发生NETosis死亡的作用。

团队在临床上观察到，新冠肺炎患者在起病72小时之内服用氯喹，可以明显减少这些病人往重症发展。

【记者】李秀婷 曹斯

【通讯员】王薇