导语：从2019年底起，慢阻肺治疗正式开启三联治疗新时代。对于目前新上市三联药物的疗效和安全性都还没有真实世界数据来进一步反映中国患者的疗效和耐受性，因此，通过三期临床研究来探讨该药物在慢阻肺患者中的治疗疗效和安全性仍尤为重要。本文着重分析目前备受关注的KRONOS研究——三联布地格福的三期临床研究，详细客观解读其科学性和临床意义。

　　早在2017年，慢阻肺吸入治疗还由ICS/LABA和LAMA两类药物主打天下，但是随着国家对慢阻肺管理越来越重视，新药审批加速，仅仅过了2年多的时间，慢阻肺治疗就已然进入三联（ICS/LABA/LAMA）吸入治疗的时代。作为在2019年底刚刚面向中国慢阻肺患者的三联吸入制剂，不管是布地格福吸入剂还是氟替美维吸入剂，都还没有太多的中国患者实际临床用药数据，因此三联药物的三期临床研究结果仍然是目前最具有价值的参考数据。

　　作为布地格福吸入剂的重磅三期临床研究，KRONOS研究备受关注，也备受争议，因为，在KRONOS研究发表前不久，也有一个非常大型的三联研究IMPACT问世，也为三联用药带来了很多很有意义的临床研究结果。因此，大家在KRONOS研究发表后就自然而然地将两个研究直接做横向比较。那么，究竟KRONOS阐述的是怎样的一个科学问题呢？她和IMPACT可以直接做比较吗？今天，我们就一起来揭开她的“庐山真面目”。

　　首先，KRONOS研究是一项随机双盲、平行对照、多中心的三期临床研究，主要目的是为了探索三联治疗对比双联治疗在多症状慢阻肺患者中的肺功能获益。跟之前的三联研究相比，这项研究具有多个方面的创新性。

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　　KRONOS的初衷是什么？

　　既往已经有很多研究证实含有ICS的治疗方案在急性加重高风险人群中的获益，而固定三联对比双联治疗在症状型患者中的获益尚不十分明确，特别是那些急性加重低风险人群（既往三联疗法的三期研究未曾关注过这部分人群）。

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　　KRONOS为何选择这部分特点的患者？

　　KRONOS关键入组标准：

　　40-80岁；

　　当前或既往吸烟 (≥10 包-年史)；

　　有明确的COPD（根据ATS/ERS定义）临床病史；

　　轻至极重度COPD（根据使用支气管扩张剂后FEV1 ≥25%至<80%预计值来定义）；

　　有症状 (CAT ≥10)；

　　在筛选前接受≥2种吸入式维持治疗≥6周；

　　根据以上关键入组标准可以看到，KRONOS的入组患者特点主要是目前已经在使用两个及两个以上的维持治疗药物但症状仍然未达到控制的患者。另外，该研究的入组标准中并未对患者既往急性加重史作出特别要求，也就是说不管既往一年内是否发生过急性加重或者有过几次急性加重，都可以入组。这使得对具有症状的中重度慢阻肺患者进行更广泛的研究成为可能，而并不仅仅局限于高风险的患者，而此人群则更多地代表了临床实践中真正的患者。这也是KRONOS研究创新立意的很重要的点。而研究的基线也证实，在不对急性加重史作出要求的情况下，有接近70%左右的人群在过去的一年中并没有发生急性加重。

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　　KRONOS中为何会有两组布地奈德/福莫特罗？

　　KRONOS研究一共分为四个研究组，除了设置与三联（BGF MDI）装置相同的两个双联对照组（GFF MDI、BFF MDI）以外，还设置了一个开放标签的BFF DPI组，这种设计的考虑主要是基于科学严谨的角度。除了比较三联与相同装置双联成分的疗效，还要有BFF MDI和BFF DPI的非劣效比较。因为BFF MDI在研究进行时，尚未批准用于慢阻肺治疗，为了保证研究结果的可靠性，纳入开放标签的BFF DPI作为阳性对照。而KRONOS研究也证实了BFF MDI非劣效于BFF DPI，可以作为BGF MDI安全有效的对照组。

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　　KRONOS为什么只做了24周？

　　研究时间的设置根据研究目的、研究设计、研究终点不同会有很大的差异，不是所有的研究都必须在一年以上才能说明问题。研究时长的设定受很多方面的影响，如研究观察的主要终点，预估研究受试者的入组情况，研究的预算等等。KRONOS主要是观察症状控制不佳的中重度慢阻肺患者肺功能改善情况，因此设置了24周，符合慢阻肺常规吸入治疗肺功能获益的设定时长。如果主要终点为急性加重，通常研究时长至少为1年。

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　　KRONOS究竟如何验证如此繁多的研究终点？

　　KRONOS研究的终点检验顺序（带红色圆点的为研究的四个主要终点）：

　　PP：遵循方案集，即依从性好，遵照方案基本完成治疗计划的受试者集；Efficacy estimand：疗效评估法；Attributable estimand：归因评估法

　　根据研究的终点检验顺序可以看到，KRONOS研究设定了非常严格的检验秩序，如果研究认为的某个重要的次要终点结果验证未达到差异则后续主要终点就不能继续进行验证，验证序列就会终止，因此，只有在前序终点验证达到差异的情况下，后续验证才可以继续。所以我们在研究中看到的某一项结果是否具有差异，是通过了前序很多个结果验证之后得出的。在这里，值得一提的就是KRONOS研究急性加重的终点（上图红圈），虽然它作为研究的次要终点，但是它经过了前序多个研究终点验证之后，并且严格控制了I类错误后观察到了显著的统计学差异，因此是即使作为次要终点，也是极具有可信度的。

　　而作为主要终点之一的BFF MDI vs BFF DPI非劣效终点比较则选择了依从性较好的PP人群，更严格，更保守地估计了两组之间的差异。研究也会根据不同情况选择不同的评估方法，如果研究者认为治疗组退出患者较多会对结果造成偏倚，则在评估时会采用更严格的归因评估分析，将中止治疗的缺失数据用低值百分位数进行填补，从而更准确地评估不同组别之间研究结果的差异性。

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　　KRONOS和IMPACT、TRIBUTE是否可以直接比较？

　　KRONOS结果显示布地格福三联治疗组较双联（ICS/LABA、LABA/LAMA）在肺功能上显著获益。而由于其研究目的、入组基线、研究设计、研究主要观察终点与IMAPCT、TRUBUTE均不相同，因此没有直接可比性。IMPACT、TRUBUTE主要是观察三联治疗降低急性加重高风险患者的年急性加重下降率。而KRONOS是第一项探索固定三联治疗在不限制急性加重史的慢阻肺人群中的三期临床研究，它入组的人群更接近临床广泛的就诊患者，因此是三联研究中的又一创新性的研究。

　　结语

　　因此，KRONOS是一个非常严谨的高质量学术研究，它创新地在既往未被关注的慢阻肺患者中验证了三联治疗的优势。另外，对于布地格福在急性加重高风险人群中的获益情况，即将公布的为期52周的ETHOS研究也会给出相应的数据。ETHOS是一项以中重度急性加重率为观察的主要终点，同时，不同于将全因死亡率设定为“其他研究终点”的研究，ETHOS是唯一将“至全因死亡时间”设置为次要终点的三期研究，大家拭目以待！

　　编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰