摘自：医学参考报风湿免疫频道

前 言

新冠肺炎（COVID-19）的严重并发症——细胞因子风暴(CRS)是触发患者短期内死亡的致命杀手1，引起专家们高度的重视并全力摸索有效治疗方案及药物。2020年2月13日在中国临床研究注册网站上已显示新冠肺炎细胞因子风暴的相关注册研究（注册号：ChiCTR2000029765），该试验由中国科学技术大学魏海明教授团队和安徽省立医院徐晓玲教授团队牵头，在众多治疗药品中选择了一种治疗风湿疾病的生物制剂——托珠单抗，是中国国内唯一上市的IL-6受体单克隆抗体。为何会选择IL-6通路的药物来抑制细胞因子风暴呢？IL-6在细胞因子风暴中到底占什么样的地位呢，又是如何引起组织损伤和破坏的？IL-6通路抑制药物在细胞因子风暴中做过哪些探索？把托珠单抗用在细胞因子风暴上效果怎么样呢？小编通过文献整理，向大家逐一道来。

一、什么是细胞因子风暴？

定义：细胞因子风暴，形容的是机体针对外界刺激所产生的一种过度免疫现象，细胞因子不受控制，短时间内大量释放，免疫系统霎时火力全开，导致系统性炎症损伤，可迅速造成血流动力学不稳定及多器官功能衰竭。

致病因素：细胞因子风暴是由不同因素导致的，常见的有先天基因突变（家族性HLH）、风湿疾病本身（SLE、sJIA、AOSD）、感染、医源性干预(如造血干细胞移植、肿瘤免疫疗法CART疗法、使用单克隆抗体类药物)等等2。不同因素导致的CRS参与的主导炎症细胞及细胞因子不一样2，即便都是由病毒感染引起的细胞因子风暴，不同病毒株引起的CRS释放的细胞因子谱也不相同3。

临床表现：多系统受损，可轻可重4。

细胞因子风暴的分级5：

二、IL-6在炎症中是如何介导组织损伤的？

过量的IL-6在细胞因子风暴中介导组织损伤主要体现在三个病理过程6中：

1.增加血管通透性——低血压、低血氧、外周水肿

IL-6从两个途径增加血管通透性：a.刺激血管内皮细胞产生VEGF，作用于血管内皮细胞钙粘蛋白，使其分解，完整的血管壁便成了筛子一样；b.IL-6可上调血管内皮细胞的C5a受体，C5a结合C5a受体，刺激肥大细胞分泌组胺，进一步增加血管的通透性。

2.激活凝血系统——DIC

IL-6从两个途径激活凝血系统：a.储备凝血物质，IL-6刺激肝脏，形成纤维蛋白原，IL-6刺激巨核细胞，形成大量的血小板，这些物质都是凝血过程中必不可少的储备。b. 激活凝血通路，IL-6刺激单核细胞，形成组织因子（III因子），III因子介导一系列凝血级联反应，形成血凝块。

3.IL-6减弱乳突肌的收缩——心功能紊乱

三、IL-6通路抑制剂在CRS中有何探索呢？

中国唯一上市的IL-6通路抑制剂托珠单抗，是一种人源化的IL-6受体单克隆抗体。该药物在中国获批的适应证是类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）。IL-6作为一种多效能细胞因子，来源广泛、作用广泛，托珠单抗在多种疾病中做过探索，在不同因素导致的细胞因子风暴中也做过相应的探索。

1.托珠单抗治疗CAR-T引起的细胞因子风暴的探索7CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种细胞免疫治疗技术，在血液肿瘤的治疗中取得了突破性的进展，但很容易并发细胞因子风暴，使得治疗前功尽弃，命悬一线。在2014年Blood杂志5及新英格兰杂志8报道中，就发现了IL-6是CAR-T疗法细胞因子风暴的核心细胞因子，使用托珠单抗可迅速缓解症状、且不影响CAR-T的疗效，则被推荐为CAR-T相关严重细胞因子风暴的一线治疗。 2017年8月30日，托珠单抗在美国获批适应证:年龄≥2岁由CAR-T治疗引起的严重威胁生命的CRS。具体用法用量为：美国说明书建议9的用药方案：静脉用药;一次性用药，可重复给药；重复给药间隔至少8小时，可重复给药达4次；每次最大剂量不得超过800mg.

获批该适应证的支持数据为：基于一项回顾性的数据分析，在CAR-T治疗血液肿瘤的研究中，评估托珠单抗在继发严重CRS中的疗效及安全性。该研究纳入45例经CAR-T治疗出现严重CRS的患者，使用托珠单抗联合或者不联合糖皮质激素。托珠单抗治疗方案：（8mg/kg for patients ≥30 kg） (12mg/kg for patients < 30 kg) 。疗效评估只看输注了一次TCZ后的效果。应答定义：第一次TCZ治疗后14天内,无发烧以及脱离升压药至少24小时以上。从CRS发生到接受TCZ治疗的中位时间是CAR-T治疗后4天。69%（31/45)的患者接受第一次TCZ输注后，在14天内获得应答，患者只需要1-2次的TCZ治疗,而且除了TCZ和激素外,不需要其他药物治疗。未见与托珠单抗有关的AE。 2.托珠单抗治疗风湿疾病合并细胞因子风暴的探索巨噬细胞活化综合征10（Macrophage Activation Syndrome，MAS）是风湿免疫性疾病的致命并发症，最常见于sJIA、系统性红斑狼疮、川崎病、和成人Still病，与T细胞和巨噬细胞过度活化有关。MAS也属于细胞因子风暴。

托珠单抗是中国唯一有sJIA适应症的生物制剂，MAS又是sJIA常见的并发症。那么托珠单抗到底能否治疗sJIA-MAS，也引发过大量的思考与讨论。对于sJIA合并MAS时，2013 ACR sJIA权威治疗指南11，推荐使用糖皮质激素联合环孢素治疗，鉴于托珠单抗未在活动性的MAS中做过临床研究，指南未推荐使用也不反对使用。但是托珠单抗不会有加重MAS的风险，综合3项12，13，14III期托珠单抗治疗sJIA的临床试验结果，627例患者中，共21例患者（22次）诊断为MAS,发生率为3.3%。而未经生物制剂治疗的sJIA并发MAS的发生率为6.8%-13%15,16,17。可见托珠单抗治疗sJIA并未增加MAS的发生率。

在托珠单抗治疗sJIA期间也有发生MAS的情况，但托珠单抗并不会增加MAS的发生率，可能是MAS发生过程中，多种细胞因子参与，IL-6未必是MAS的关键细胞因子，使用托珠单抗未必能完全抑制MAS的发展。相比与CAR-T引起的CRS，不同因素促发的细胞因子风暴，参与的免疫细胞和主导的细胞因子不一样，用相同的方法不一定奏效，还需找到核心细胞因子进行阻断。

3.托珠单抗治疗感染合并的细胞因子风暴的探索目前未见托珠单抗用于脓毒症、重症肝炎、重症流感以及禽流感的临床研究数据。仅存在一些散在的动物研究，老鼠和猩猩败血症模型中，阻断IL-6通路结局有好有坏6。对于2019-nCov这个全新的病毒，目前认知仍然有限，该病毒感染引起的细胞因子风暴的发生比例、危险因素、参与的核心免疫细胞、细胞因子以及其关联性目前还在探究中，托珠单抗在治疗这类细胞因子风暴重症患者的获益风险，有待验证。活动性感染是托珠单抗的禁忌症，目前尚无有效的针对新冠病毒的抗病原体治疗18，将托珠单抗用在活动性新冠病毒感染患者中有一定的风险。选择合适的患者和治疗时机非常关键。来自中国科学技术大学官方微信公众号的报道中，魏海明教授和徐晓玲研究团队对33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制：新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 和IL-6 等因子。GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的IL- 6 和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤，相关机制视频链接为：https://v.qq.com/x/page/x3067jcki5e.html。

目前已开展的托珠单抗治疗2019-nCov-CRS研究：2020年2月13日，在中国临床研究注册网站，一项前瞻性的、多中心、随机对照研究评估托珠单抗对2019-nCov疗效及安全性的研究正式开展，注册号： ChiCTR2000029765，预纳入188例患者（试验组及对照组各94例）。研究由中国科大附属第一医院牵头，并逐步向疫情重灾区拓展，研究团队亦在招募符合条件的医疗机构加入中。期待研究进展状况的持续更新。

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