今天，屠呦呦团队的“大招”火了。新华社发布的《屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破》一稿中提到，国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》近期刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案，引发业内关注。

屠呦呦团队在《新英格兰医学杂志》发表的文章具体介绍了什么？

首先从这篇文章的发表日期说起：2019年4月25日是第12个世界疟疾日。在前一天，也就是4月24日，《新英格兰医学杂志》在线发表了来自中国中医科学院青蒿素研究中心和中药研究所科研团队就“青蒿素抗药性”的展望文章。

文章以《一种“青蒿素抗性”的临时解决方案》为标题，就青蒿素药物机理、现有的治疗方案、抗药性的特殊情况和原因、以及药物价格等诸多因素，从全局出发，提出了切实可行的应对"青蒿素抗药性"的合理方案。 《新英格兰医学杂志》是最权威的综合性医学期刊之一。这篇论文的第一作者为中国中医科学院青蒿素研究中心王继刚研究员，屠呦呦研究员指导团队完成。

据《中国中药杂志》报道，中国中医科学院中药研究所所长陈士林介绍：“这是迄今为止中医药学科领域成果发表的最高影响因子的文章。中医药一系列成果在《新英格兰医学杂志》《美国医学会杂志（JAMA）》《内科学年鉴（Ann Intern Med）》等权威医学杂志上刊登，代表国际医疗界对我国中医药研究成果的关注和认可。”

“大湄公河次区域”出现青蒿素抗药性

《一种“青蒿素抗性”的临时解决方案》这篇文章开头介绍说，过去经常出现抗疟药物抗药性，导致熟悉的治疗方案失败，有时会造成破坏性后果。当新的治疗方法得到开发时，抗药性最终得到了控制，但药物发现是一个艰苦的过程，需要数十年的努力和相当大的投资。

文章回顾了青蒿素的发现过程：尽管世界卫生组织在20世纪50年代开展的疟疾根除运动取得成功，但许多疟疾流行地区出现了抗药性寄生虫，导致如氯喹等廉价药物的反应失败。这些失败刺激了研发新药的投资。“数百名科学家的奉献和长达数十年的努力（作为523计划的一部分），使得我们发现了青蒿素。”

自此，青蒿素衍生物成为对付大多数简单疟疾感染的一线药物：青蒿素与其他药物联合使用，可迅速降低无并发症患者的疟原虫血症；而青蒿素的化合物——青蒿素酯则被用于严重疟疾的初步治疗。

但是，令人担忧的是，目前疟疾疫区已经出现了青蒿素耐药迹象。首先被报道的“青蒿琥酯疟原虫清除率下降”事件来自柬埔寨。随后，包括缅甸、泰国、老挝和中国在内的“大湄公河次区域”发现了“寄生虫清除延迟现象”。

研究人员发现，部分抗药性的寄生虫在青蒿素治疗后，因体内K13基因突变而未被杀死。

研究人员发现，在“大湄公河次区域”，标准的3天“青蒿素联合治疗法” 正在失去对抗疟疾寄生虫的效果。

抗药性来自辅助药物，升级“青蒿素联合治疗法”或是解决方案

文章认为，在可预见的未来，继续合理和战略性地使用“青蒿素联合治疗法”是最佳解决方案，而且可能是唯一的解决方案。“青蒿素仍然有效，即使它需要更长的治疗过程或对联合治疗方案进行修改。”

而经过科研人员的研究，“升级方案”可以简单地通过延长用药时间解决。

此外，研究人员还发现，现有的“青蒿素抗药性”现象，大多情况下是“青蒿素联合治疗法”中的辅助药物发生了抗药性。针对这种情况，更换联用疗法中的辅助药物，就会取得立竿见影的效果。

文章举例子说，如果哌喹-双氢青蒿素治疗在特定区域失败，那么另一种联合治疗方案，如甲氟喹-青蒿琥酯，可能会非常有效。

青蒿素治疟机理独特，疟原虫难通过突变避免“攻击”

文章还介绍了青蒿素的作用机理。

与一般药物不同，青蒿素需要被激活才能发挥作用。研究表明，红细胞中的血红素是青蒿素高效且特异的激活剂。当疟原虫在人体内大量破坏红细胞时，会释放出极高浓度的血红素，这样在疟原虫代谢旺盛的地点青蒿素就会被激活，并与疟原虫体内数以百计的蛋白结合，致使其失去活性，进而杀死疟原虫。与此相对应的是，正常红细胞中的血红素由于被牢牢地结合在血红蛋白中而无法激活青蒿素。因此，青蒿素对于正常细胞的毒副作用非常小。也就是说，疟原虫噬血的本性，使其不可避免地成为青蒿素攻击的目标。

这种独特的激活和广泛的靶向机制表明，疟原虫通过突变个别靶蛋白产生抗药性变得非常困难，这也是青蒿素在广泛使用多年后并未出现完全抗药性的原因。

但需要指出的是，青蒿素在人体内半衰期短，仅为1～2小时，而临床上推荐采用的青蒿素联用疗法疗程只有3天，因此青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4～8小时。现有的耐药虫株则充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通过降低青蒿素激活程度来减轻药物压力，一是改变生活周期，进一步缩短敏感杀虫期（滋养体时期）；二是暂时进入类休眠状态，减缓代谢速率、血红蛋白降解速度及血红素的释放。一旦耐药虫株进入滋养体时期，就能够被青蒿素快速高效地杀灭。这就解释了为什么3天的青蒿素联用疗法对耐药虫株疗效不佳，一旦延长用药时间，疟疾患者还是能够被治愈的。

文章还讨论了青蒿素的替代药品。不过文章对短期内能否找到青蒿素的“下一代”产品持审慎态度。

“经济账”在抗疟药物中显得很重要（疟疾发病区域多位于经济欠发达地区）。文章举例说，在加纳，以蒿甲醚-鲁米芬为代表的联合治疗方案，费用低至不到10美元。

而新药研发的高成本则会反映到价格中，使得最需要的患者无法获得药品。因此，青蒿素在开发40年后，仍是抗疟疾的首选药物。

【记者】王诗堃

【策划统筹】张志超

【制图来源】新华社

【校对】曹柏英