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　　作 者 介 绍

　　刘 杰

　　广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院

　　呼吸疾病国家重点实验室、国家呼吸疾病临床医学研究中心

　　学术任职：

　　Director of Guangzhou LAM clinic of American LAM Foundation

　　中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员

　　中国医师协会腔内血管学专业委员会淋巴疾病专业委员

　　中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

　　广东省医学会罕见病分会现任呼吸罕见病学组副组长

　　广东省医学会罕见病分会委员

　　原广州医科大学附属第四医院呼吸科主任(2014-2015)

　　华南区肺淋巴管肌瘤病专病门诊创始人、负责人

　　医疗擅长：呼吸罕见病、间质性肺疾病

　　2019年2月28日是全球第十二个国际罕见病日，本月中华结核和呼吸杂志正式发布了我国首部呼吸罕见病专家共识，即“西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病专家共识2018”。作为该部专家共识主要执笔人之一，现将该共识精华进行梳理，总结，供广大临床医师和科研人员共同学习，交流。

　　2018年6月专家共识定稿会—贵阳（前排左一为作者）

　　摘  要

　　淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM），又称淋巴管平滑肌瘤病，是一种以双肺弥漫性囊性变为主要特征的、罕见的多系统低度恶性肿瘤性疾病，主要发生于女性。LAM可导致肺功能逐渐下降，并可反复发生气胸、乳糜胸等并发症。近年来的研究发现，TSC1/TSC2基因突变是LAM发病中的关键机制，并研发了第一个治疗LAM的靶向治疗药物西罗莫司（又称雷帕霉素）。本共识内容包括西罗莫司治疗LAM的适应证、安全性和临床使用的建议。

　　一、淋巴管肌瘤病概述

　　LAM分为两大类，无遗传背景的散发型LAM（sporadic LAM，S-LAM）和遗传性疾病结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）相关的LAM（TSC-LAM）[2]。S-LAM的平均患病率约每100万女性人口中4.9人[4]。TSC在新生儿中的发病率为1/6 000~1/10 000，约30%~40%的成年女性TSC患者合并LAM，也有研究结果显示40岁以上的女性TSC患者中80%出现肺部囊性改变[5,6]。

　　2010、2016和2017年，欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和日本呼吸学会（Japanese Respiratory Society，JRS）先后发布了LAM的临床实践指南[2,8,9]。2017年ATS/JRS更新了LAM的诊断标准[9]。对于符合LAM临床和影像特征的患者，出现以下一项或多项特征即可确诊LAM：TSC、肾AML、血清血管内皮细胞生长因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）≥ 800 ng/L、乳糜胸或乳糜性腹水、淋巴管肌瘤、在浆膜腔积液或淋巴结中发现LAM细胞或LAM细胞簇或组织病理证实为LAM（肺、腹膜后或盆腔肿瘤）。需要注意，单纯胸部高分辨率CT不能作为LAM的确诊依据，至少需要具备另外一项支持证据。LAM应与双肺弥漫囊状病变进行鉴别，包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé综合征、干燥综合征、淋巴细胞间质性肺炎、淀粉样变性、小叶中心性肺气肿以及肺部转移癌等；干燥综合征在继发淋巴细胞间质性肺炎、淀粉样变、轻链沉积、滤泡性细支气管炎、非特异性间质性肺炎或黏膜相关淋巴瘤时可以出现双肺弥漫性囊状改变等[10]。

　　LAM的治疗建议包括：（1）采用西罗莫司治疗。（2）由于气胸和乳糜胸发生的概率较高，需要告知患者气胸和乳糜胸发生时的症状及就诊建议。（3）首次发生气胸时应推荐行胸膜固定术，以降低再次发生气胸的风险；胸膜固定术虽然增加了未来肺移植手术时肺剥离的困难，但不是肺移植手术的禁忌证。（4）乳糜胸的治疗包括无脂或低脂饮食或用中链脂肪酸替代，可考虑使用西罗莫司治疗。（5）有呼吸困难症状者可应用吸入性支气管舒张剂。（6）家庭氧疗指征：静息状态下动脉血氧分压≤55 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）或脉搏氧饱和度≤88%；合并肺动脉高压、心功能不全或红细胞增多时，家庭氧疗的标准为动脉血氧分压≤60 mmHg。（7）避免使用雌激素类药物或食物。（8）妊娠后病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑。（9）乘坐飞机：症状轻微或稳定的患者可乘坐飞机；如果近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复（通常需要数周），需要暂时避免乘坐飞机。（10）推荐参加有专业人员指导的肺康复计划。（11）伴肾血管平滑肌脂肪瘤时，应根据情况选择观察、采用西罗莫司治疗或介入栓塞或保留肾单位的手术。（12）推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染。（13）肺功能或运动功能严重受损时，推荐评估是否可行肺移植手术。

　　二、西罗莫司治疗LAM的临床研究证据

　　（一）TSC1/TSC2基因突变导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）过度活化

　　mTOR信号通路在调控能量代谢和细胞增生时起到关键作用，TSC1或TSC2基因突变导致mTOR信号通路过度激活是LAM和TSC最关键的发病机制[12,13]。西罗莫司口服制剂1999年进入临床，作为免疫抑制剂用于肾移植后的抗排异治疗。作为老药新用，西罗莫司发挥其特异性的mTOR靶点抑制作用，用于治疗LAM。

　　（二）西罗莫司治疗LAM的临床研究

　　西罗莫司可特异性抑制mTOR活性，被列为治疗LAM的首选药物。2008年，Bissler等[14]首先发表了西罗莫司治疗LAM和TSC的开放和非随机研究结果，该研究以TSC相关和散发LAM相关肾AML肿瘤体积作为观察终点，在12个月的观察期中，西罗莫司使肾AML肿瘤体积缩小了约50%。其中11例LAM患者的肺功能也明显改善。2011年，McCormack等[15]发表了LAM的随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究（MILES），结果证实西罗莫司可有效延缓肺功能的下降。治疗组在12个月后FEV1增加了（19±124）ml，而安慰剂组则下降了（139±182）ml。血清VEGF-D在西罗莫司治疗后也显著下降。治疗组在停药后继续观察12个月，西罗莫司的临床获益逐渐减低。2014和2015年，日本和美国先后批准了西罗莫司治疗LAM的适应证[16]。目前，西罗莫司治疗LAM已被国际临床指南推荐用于临床[8]。

　　三、西罗莫司治疗LAM的临床研究证据

　　（一）西罗莫司的适应证和禁忌证

　　ATS/JRS在2016年的指南中推荐了以下3种情况下可使用西罗莫司：（1）FEV1占预计值%<70%（强推荐）；（2）肺功能下降速度快（强推荐）；（3）有症状的乳糜胸（有条件推荐）[8]。推荐每6个月检查一次肺通气功能，FEV1年下降速度达到或超过90 ml/年被认为是肺功能下降速度快（健康人FEV1的下降速度约为30 ml/年）。如果FEV1占预计值%≥ 70%时，FEV1的动态观察就尤为重要，其下降速度可能比临床症状的变化更早出现。本共识专家组认同ATS/JRS的推荐意见，同时认为，如果患者无法完成肺功能检查，但出现明显呼吸困难、低氧或肺动脉高压时，可以考虑用西罗莫司治疗。LAM合并肺外病变，如肾或腹膜后病灶，肿瘤最大直径≥3 cm时，推荐使用西罗莫司（参考依维莫司治疗TSC相关AML临床研究的入选标准[24]）。绝经后的女性，如果肺功能（FEV1）下降速度缓慢（<90 ml/年），且FEV1占预计值%≥70%，可随访观察。TSC-LAM的肺部受损程度不同，很多轻症患者的FEV1相对稳定，单看肺功能指标可以选择观察，但考虑到TSC的多系统改变，且西罗莫司对TSC的脑部病变、肾AML、眼底肿瘤、皮肤病变均有治疗作用[14,25,26,27,28,29,30]，建议尽早使用西罗莫司，但应注意避免与另一种mTOR抑制剂依维莫司同时使用。由于西罗莫司口服制剂在我国内地的适应证只有抗移植肾排异，治疗LAM属于超药品说明书用药。

　　本共识推荐：在确诊LAM后，出现以下情况之一者需要使用西罗莫司：（1）肺功能下降（FEV1占预计值%<70%）；

　　（2）肺功能下降速度过快（FEV1下降速度≥90 ml/年）；

　　（3）出现有症状的乳糜胸或乳糜性腹水；

　　（4）出现肾AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大单一肿瘤直径≥ 3 cm）；

　　（5）TSC相关LAM。

　　西罗莫司治疗LAM的禁忌证：对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对西罗莫司产品中的任何成分过敏的患者。

　　（二）西罗莫司的治疗剂量

　　西罗莫司的成人常用剂量为1~2 mg，1次/d。最初的临床研究设置的目标为全血谷浓度为5~15 μg/L。近年来的临床应用经验显示，对于大部分患者，5~10 μg/L是比较适合的目标浓度。近年来的研究结果还提示，西罗莫司血药浓度低于5 μg/L（0.8~4.3 μg/L）时也可能同样达到预期的治疗效果[31]。最近一项研究发现，不同剂量的药物对肺功能改善程度相似，提示剂量与疗效的关系可能并不相关，需要进一步研究[32]。北京协和医院一组数据显示，约20%的LAM患者西罗莫司血药浓度低于5 μg/L[18]。一般来讲，有乳糜胸、肾AML或TSC的LAM患者需要相对偏大的剂量，而单纯肺部LAM患者的剂量偏低。另外，初治患者使用的剂量偏大，而稳定期患者药物剂量可以相对降低。

　　需要注意的是，西罗莫司全血药物浓度的检测方法包括免疫法和色谱法，不同方法之间的数值并不能互换使用，色谱法测得的数据比免疫法平均低约20%，患者在不同医院就诊时需要注意，根据药物浓度调整药物剂量时也需要注意。

　　本共识推荐：西罗莫司常用剂量为1~2 mg，1次/d，需要通过监测西罗莫司的全血药物谷浓度、治疗反应和不良反应调整用药剂量。目标全血药物谷浓度推荐为5~10 μg/L。

　　（三）疗效评估和随访方案

　　LAM患者需要定期进行临床评估，以确定疾病的进展状态，观察临床治疗的反应及相关不良反应[33]。根据临床需要，评估内容可包括实验室检查（血常规、肝功能、肾功能和血脂），西罗莫司的剂量、疗效和不良反应，脉搏血氧饱和度和（或）动脉血气分析，6 min步行距离，圣乔治生命质量问卷，肺功能，血清VEGF-D水平，心电图，心脏超声心动图，胸部高分辨率CT、腹盆部核磁或CT。西罗莫司的治疗反应可表现为呼吸困难症状与运动能力的改善，肺功能指标、血氧水平和生活质量的稳定或改善，血VEGF-D水平的降低，影像学的改善。随访时间应根据病情决定。

　　使用西罗莫司后2~4周需要检查西罗莫司血药浓度并观察药物不良反应。初期随访可每3个月1次，稳定期患者可6~12个月随访1次。

　　本共识推荐：LAM患者需要定期接受临床评估，以观察疾病进展、评估治疗方案和监测药物不良反应。

　　（四）疗程

　　由于LAM是一种慢性疾病，西罗莫司的治疗如果有效，则需要长期使用，但需要注意，长期用药的安全性还缺乏充分证据。在使用过程中，需要根据治疗反应、血药浓度、不良反应、临床特征（有无乳糜胸、肾AML、TSC等）、治疗阶段（初治或维持）及合并用药来调整药物剂量。

　　以下情况需要考虑停药：（1）明确或可疑药物过敏反应；（2）重度或严重不良反应；（3）严重感染；（4）新出现的间质性肺炎；（5）择期手术前14 d或急诊手术前停药至手术创伤完全愈合；（6）计划妊娠前12周或诊断妊娠、妊娠中、产后哺乳期。除某些不良反应需要禁止再次使用（如药物过敏），通常在不良反应完全消除后，可谨慎考虑从小剂量开始继续使用西罗莫司，但应密切观察重新用药后的不良反应。手术完全恢复后可重新开始使用西罗莫司。

　　本共识推荐：西罗莫司如果治疗有效，推荐长期使用。在出现过敏反应、重度或严重不良反应、严重感染、新出现的间质性肺炎、手术或妊娠等情况时，需要停药。

　　（五）药物不良反应

　　西罗莫司导致的过敏反应（包括严重致命性过敏反应）虽然罕见，但需要密切注意，尤其是在用药初期。常见的药物不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高和月经紊乱等。其他不良反应包括水肿、发热、肺部或其他部位感染、胃肠道反应、伤口愈合缓慢等。虽然西罗莫司并不增加肺部感染的风险[15]，但仍建议在肺部感染时暂停使用西罗莫司。西罗莫司可能导致间质性肺炎[34,35]，如果患者出现呼吸困难加重或胸部CT提示有间质性肺炎时，需要停药并及时处理。研究结果显示，西罗莫司相关的间质性肺炎在停药恢复后可从更小剂量开始恢复使用，但需要非常慎重[34]。西罗莫司主要在肝脏代谢，是细胞色素P-450（CYP3A4）和P-糖蛋白的作用底物。CYP3A4和P-糖蛋白的诱导剂可降低西罗莫司的浓度，CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂可增加西罗莫司的血药浓度。TSC患者常用的抗癫痫药，如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英可降低西罗莫司的血药浓度。

　　（六）使用不同产品和剂型西罗莫司的注意事项

　　西罗莫司在我国内地尚未批准用于LAM的治疗，口服制剂用于肾移植后抗排异治疗，国内市场有胶囊、片剂和口服液3种剂型。胶囊剂型和片剂可以室温保存，液体制剂需要在0~4 ℃保存。如果在治疗过程中需要换用不同厂家的产品，0.5~2.0 mg对应的西罗莫司剂量之间可以等量互换，2 mg以上剂量在不同产品和剂型之间是否等效尚不明确。考虑到可能存在的差异，不管使用何种剂量，建议在更换产品和剂型后2周复查药物血浓度。

　　（七）超药品说明书用药的注意事项

　　西罗莫司在美国和日本等多个国家和地区获批治疗LAM的适应证，但目前在我国属于超药品说明书用药，需要注意合理使用[36]。在临床使用时，需要明确告知患者西罗莫司治疗LAM的现状、有效性和安全性，并获得患者的知情同意。推荐所有患者加入中国LAM注册登记研究（ClinicalTrials.gov登记号NCT03193892），长期记录患者的疾病信息和治疗信息，这些数据的采集对于提高罕见病诊治水平非常重要。中国LAM注册登记研究已列入十三五国家重点研发计划罕见病临床队列研究项目（中国国家罕见病注册系统，http：//www.nrdrs.org.cn），将首次在全国多个研究中心系统研究我国LAM的发病情况、临床特征、诊疗水平和预后。

　　西罗莫司治疗LAM的疗效虽然已经确认，但还有许多问题有待进一步研究，如药物的使用时机、最低有效剂量、长期安全性以及其他治疗方法的选择等，均需要深入研究。

　　委员会成员

　　执笔：徐凯峰，金美玲，刘杰，欧阳若芸，田欣伦，张波，张宏冰

　　参考文献（主要）

　　[1] Mccormack F X, Travis W D, Colby T V, et al. Lymphangioleiomyomatosis: calling it what it is: a low-grade, destructive, metastasizing neoplasm[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(12): 1210-2.

　　[2] Johnson S R, Cordier J F, Lazor R, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J]. Eur Respir J, 2010, 35(1): 14-26.

　　[5] Northrup H, Krueger D A, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus G. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 243-54.

　　[7] Krueger D A, Northrup H, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus G. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 255-65.

　　[8] Mccormack F X, Gupta N, Finlay G R, et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 194(6): 748-61.

　　[9] Gupta N, Finlay G A, Kotloff R M, et al. Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management: High-Resolution Chest Computed Tomography, Transbronchial Lung Biopsy, and Pleural Disease Management. An Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196(10): 1337-1348.

　　结束语

　　2019年2月28日世界罕见病日主题宣传语：“因你珍稀，所以珍惜”（Show your rare，show you care），期待全社会进一步关注和关爱罕见病患者和家庭。

　　PS：点击文章底部“阅读原文”，可自行下载《西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病专家共识（2018）》原文。