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　　作者：刘远灵、高兴林、陈佳楠

　　高兴林

　　广东省人民医院呼吸科主任，博士生导师

　　刘远灵

　　南方医科大学在读博士研究生，住院医师

　　陈佳楠

　　汕头大学在读硕士研究生，住院医师

　　调查显示，大约40%的慢性阻塞性肺病(COPD)患者存在睡眠呼吸障碍[1]，这会影响患者的生活质量及加重COPD的严重程度。事实上，研究已证明睡眠呼吸障碍是慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)和死亡率增加的一项独立危险因素[2]。同样，COPD的症状也会影响睡眠。

　　COPD患者的睡眠呼吸问题岂容小觑

　　1

　　与清醒状态相比，睡眠时的呼吸力学发生了改变

　　夜间第一秒用力呼气容积(FEV1)下降，功能残气量(FRC)的减少，导致了氧供的减少。随着潮气量和呼吸频率的降低，分钟通气量减少，导致机体处于相对低通气状态。

　　对于患有严重肺部疾病的病人，辅助呼吸肌如斜角肌和肋间肌在日间呼吸活动中会很活跃，但在睡眠时却不那么高效，恶化夜间相对低的通气状态。

　　在快动眼睡眠期，骨骼肌及辅助呼吸肌的活动变得迟缓无力[3]。所有的这些因素都可能导致睡眠中COPD患者肺部呼吸力学发生变化，继而可能导致严重的缺氧和高碳酸血症。

　　2

　　慢性阻塞性肺疾病症状可能扰乱睡眠

　　COPD患者睡眠质量差与夜间的症状有关，如最常见的咳嗽、呼吸困难、黏液分泌和夜间氧饱和度降低。

　　COPD患者所经历的睡眠中断也许会导致免疫功能的损害，而免疫功能的损害则会导致呼吸系统问题的恶化，形成恶性循环。

　　据统计，中重度COPD患者占10%。在这一组群中，大约有半数的患者因慢阻肺症状（如咳嗽和呼吸困难）于夜间醒来[4]，这也与药物使用、患者健康状况下降和疲劳增加有关。

　　研究发现，抢救药物的使用次数与夜间醒来次数呈正相关，特别是在凌晨12点到清晨6点的时间段[5]。在COPD加重期间，睡眠参数发生了显著变化，如白天嗜睡增加、总睡眠时间减少和睡眠效率降低。

　　3

　　COPD患者存在夜间低氧

　　有文献称，对于没有日间低氧的COPD患者，有5%的患者发生过夜间缺氧。慢性缺氧可能导致交感神经激活，加重失眠，所以辅助氧疗理论上可以改善睡眠质量，从而改善日间的功能[6]。

　　最近有一项对夜间缺氧COPD患者进行夜间氧疗的研究提出，夜间氧疗对COPD亚型是有益的。该研究评估了6个月夜间辅助氧疗对GOLD 3～4级COPD亚型患者的睡眠参数和生活质量的影响，发现COPD肺气肿型患者在夜间氧疗中的睡眠效率更高，觉醒阈更低，认知能力和日常活动能力提高，可获得更好的生活质量。

　　但COPD支气管炎型的患者夜间氧疗并不能使生活质量有所改善。

　　4

　　COPD患者合并OSA

　　研究表明，高达65%的中重度COPD患者合并有阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA）[7]。重叠综合征，最早在1985年被用来描述COPD和OSA并存的患者，发病率至少为1%。重叠综合征的夜间血氧饱合度降低的情况更严重，可继发肺动脉高压的发生。COPD患者在发生阻塞性呼吸事件后往往无法恢复到正常氧合的基线水平。重叠综合征的病人更容易发生日间高碳酸血症。

　　重叠综合症的患者白天症状更重，对日间活动的影响更严重。他们白天嗜睡更严重，睡眠总时间更短，睡眠效率更低。持续气道正压通气(CPAP)治疗对OSA患者和重叠综合征患者是有益的。与单纯的COPD相比，未接受CPAP治疗的重叠综合征患者的死亡率更高，更有可能发生需住院治疗的严重急性发作情况，而CPAP治疗可以降低这种风险的发生[8]。

　　5COPD的睡眠障碍

　　在最近的一项研究中，27.3%的严重COPD病人患有睡眠障碍[9]。吸烟者及焦虑、抑郁患者的失眠几率增加，而辅助氧疗能降低失眠的几率。

　　COPD患者的药物治疗(表1)

　　苯二氮卓受体激动剂

　　对于COPD患者失眠症的治疗，最常用苯二氮卓受体激动剂 (BZRAs)，包括传统的苯二氮卓类药物(BZDs)：低选择性，对多种BZ受体有亲和力；药物半衰期多样化，有的产生活性代谢产物，引起白天嗜睡，对呼吸功能的不良反应较多。更新的非苯二氮卓类药物(non-BZDs)：高选择性，对窄谱的BZ受体起作用；对呼吸功能的不良反应少；对老年患者的认知功能有负面影响[10]。

　　一项回顾性研究分析4868例台湾的COPD患者，比较需用机械通气的伴呼吸衰竭的COPD患者与无呼吸衰竭的COPD患者，统计这些患者住院前180天服用BZRAs的情况，该研究中32.7%的COPD患者使用BZRAs。服用BZDs与服用non-BZDs的病人比较，呼吸衰竭的发生风险增加；若服用两种以上的BZRAs药物，呼吸衰竭的发生风险更高。研究证明，COPD患者服用BZD药物，呼吸衰竭的发生风险增加[11](图1)。

　　图1

　　褪黑素受体激动剂

　　第二类常用药物是MT1/MT2褪黑素受体激动剂(以雷美替胺为代表)，能缩短睡眠潜伏期，对胃肠道的MT3受体无亲和力，不良反应小。褪黑素在黑暗环境下表达增高，被认为能使人产生睡意，具体机制未明。且其对认知功能无负面影响[10]。

　　国外一项随机、双盲、病例交叉研究发现，25例患有中重度COPD的成年人，接受雷美替胺8mg  qn或安慰剂qn，两组夜间各睡眠阶段（SaO2）及呼吸暂停-低通气指数（AHI）无显著差异，雷美替胺组的总睡眠时间长于安慰剂组(分别为389.0 vs 348.4 min，P = 0.019)，睡眠效率高(分别为81.0 vs 72.6%，P = 0.019)。由此得出，雷美替胺对中重度COPD患者没有产生呼吸抑制及异常的呼吸事件，在此类人群中是安全的[12](表2)。

　　抗抑郁药

　　第三类可用于COPD患者失眠症的治疗药物是抗抑郁剂(如曲唑酮等)，但是这类药物促进睡眠及确保安全的最佳剂量还不清楚。临床研究发现该种药物并不加重非急性发作COPD患者的呼吸功能，但是对于未罹患抑郁症的患者，尚无剂量相关安全性和有效性的数据。

　　总    结

　　由于至少有40%的COPD患者发生睡眠呼吸障碍，这势必影响到疾病的控制和患者生活的质量。大量的研究表明，对于COPD患者，辅助氧疗、持续气道正压通气、无创正压通气、镇静药物和褪黑素等干预对睡眠、发病率和死亡率有潜在的获益。若有临床治疗指征，可酌情使用这些方法以改善睡眠呼吸障碍。

　　参 考 文 献

　　1. Rennard S,et al. Impact of COPD in North America and Europe in 2000: subjects’ perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir J  2002；20:799–805

　　2. Omachi TA，et al. Disturbed sleep among COPD patients is longitudinally associated with mortality and adverse COPD outcomes.Sleep Med  2012；13(5)：476–483

　　3. Gould GA，et al. Breathing pattern and eye movementdensity during REM sleep in humans. Am Rev Respir Dis  1988；138(4)：874–877

　　4. Chang CH，et al. Factors responsible for poor sleep quality in patientswith chronic obstructive pulmonary disease. BMC PulmMed 2016；16(1):118

　　5. Calverley PM，et al. Effect of tiotropium on night-time awakening and daily rescue medication use in patients with COPD.Respir Res  2016；17：27

　　6. Lewis CA，et al. Isolated nocturnal desaturation in COPD; prevalence and impact on quality of life and sleep. Thorax  2009；64(2)：133–138

　　7. Soler X, et al. High prevalence of obstructive sleep apnea inpatients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc  2015； 12(8)：1219–1225

　　8. Marin JM, et al. Outcomes in patients with chronicobstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med  2010； 182(3):325–331

　　9. Budhiraja R, et al. Insomnia in patients with COPD. Sleep  2012；35(3)：360–375

　　10. Roth T. Hypnotic use for insomnia management in chronic obstructive pulmonary disease.Sleep Medicine  2009；10(1)：19-25

　　11. Chen SJ, et al. The Use of Benzodiazepine Receptor Agonists and Risk of Respiratory Failure in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Nationwide Population-Based Case-Control Study.Sleep  2015；38(7)：1045-1050

　　12. Kryger M，Roth T. The effects of ramelteon on respiration during sleep in subjects with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease.Sleep Breath  2009；13(1)：79-84

　　此文仅代表作者个人观点