我国超过半数的大肠癌患者都需要在手术前后进行化疗，然而临床观察发现，高达1/3的患者接受化疗并没有什么效果。怎样在化疗前就找出这部分患者以制定更优的治疗方案，一直是临床难题。

近日，国际权威杂志《美国科学院院报》（PNAS）在线发表了一项由中山大学附属第六医院与新加坡基因组研究院的专家合作完成的研究，揭示了化疗对这部分患者无效的奥秘。通过他们发现的分子标记物，有望提前判断患者对化疗的敏感性。

临床上发现1/3患者化疗无效甚至有害

广东尤其是珠三角地区是我国大肠癌的高发区，广州的大肠癌发病率更是位居全国第一，平均每天有7.5人被诊断为结直肠癌。大部分患者来治疗时已经是中晚期，超过半数都需要在手术前后进行化疗。

然而，由中山六院参与的一项多中心临床回顾分析显示，在接受化疗的患者中有1/3对化疗药物不敏感，化疗甚至有害无益。“如何确定结直肠癌患者对化疗是否敏感，有效避免化疗的副反应，一直是我们在临床工作中关注的问题，也是难题。”该项研究的通讯作者之一、中山六院结直肠肛门外科主任医师吴小剑说。

在科技部的（中国-新加坡）国家国际科技合作专项的支持下，吴小剑与新加坡基因组研究院于强教授合作，开展了结直肠癌化疗耐药机制的研究。

揭示了肿瘤对抗化疗的“秘密武器”

如果说癌细胞是肿瘤生长的“种子”，那肿瘤微环境就是种子成长的土壤。该项研究发现，缺氧的肿瘤微环境以及肿瘤局部的成纤维细胞可以联合作用，增强结直肠癌化疗的耐药性。

一种名为“GLI2”的生物标记在其中扮演着重要角色。该研究的共同第一作者陈钰锋博士介绍，在正常的人体干细胞中，GLI2具有重要的作用，如果GLI2表达得比较少，干细胞的自我更新的能力就会减弱，反之就会增强。

他们的研究发现，在癌细胞中，GLI2同样发挥着至关重要的作用。如果GLI2表达得比较多，癌细胞就会更多地表现出干细胞的特性，具有像干细胞一样的自我更新能力，少量的这种癌细胞就可以长出一个新的肿瘤，因此对化疗和放疗更加耐受。

研究发现，缺氧的环境和肿瘤局部的成纤维细胞可以联合促进GLI2的表达。

于强教授指出，成纤维细胞可以通过分泌一种TGFβ2因子来促进肿瘤细胞中的GLI2表达；微环境中缺氧，则会激活肿瘤内的缺氧诱导因子HIF1α，并让肿瘤细胞更多地表达GLI2。

“利用本研究发现的分子标记，有望提前判断患者对化疗的敏感性，制定更加优化的方案。”吴小剑表示，对于化疗不敏感的患者，团队下一步将研究通过靶向药物的干预，联合阻断TGFβ2和GLI2的作用，“有望提高患者的化疗敏感性，逆转肿瘤对化疗的耐药。”

【记者】李秀婷

【通讯员】简文杨

【校对】冯志坚