有许多疾病是因为基因突变而引起，但并不是每一个基因突变都会导致疾病。哪些基因致病，哪些突变与疾病有关，是目前临床医生面临的一个棘手问题，也是当前世界最前沿、最重要的25个科学问题之一。

广州医科大学神经科学研究所、广医二院廖卫平教授团队在世界上首次提出了“基因致病潜力”这一概念，并总结出了其评估方法和指南。

使用这一方法，团队发现，目前人类发现的74个与癫痫性脑病相关的基因变异中，明确致病的只有24个，27个可能致病，另外23个则可能不致病。相关研究结果近日发表在了世界顶级期刊《自然》的子刊《Genetics in Medicine》上。

世界首次提出“基因致病潜力”这一概念

“人体内有2.5万个基因，每个健康人的身体内，都会有成千上万个基因变异。”廖卫平说，虽然这些基因发生了变异，却不会导致疾病。但有的基因变异就会导致疾病，甚至死亡。研究发现，一半以上的基因突变都与疾病相关。

许多医生在临床上会检测到与某种疾病相关的基因突变，但如何判断这一基因突变真的是致病元凶？廖卫平团队从临床实际出发，突破传统思维，在世界上首次提出了“基因致病潜力”这一概念。

当基因发生突变时，其编码的蛋白质的功能受损甚至缺失，影响相应的功能，导致疾病的发生。但是，功能损害到什么程度，什么样的功能损害致病，不同的基因差别很大。

例如，BRCA1/BRCA2基因突变，就被公认为是乳腺癌发生的重要相关基因突变。许多肺癌可能与EGFR、ALK等基因突变相关。如果能明确这些基因的致病潜力和特性，对开发出抑制这些突变的药物、实现肺癌及乳腺癌的靶向治疗有重要意义。

功能是丧失还是增强，影响着基因的致病能力

廖卫平介绍，人体内2.5万个基因中，每一个基因合成的蛋白质都有着自己独特的功能。确认了基因突变会在蛋白质上表达后，第二步则是判断蛋白质功能是因此丧失还是增强。

大部分的突变会导致蛋白质功能的减弱缺失，但有的特殊的基因发生突变会导致蛋白质的功能增强。这些功能的改变，就会导致不同的临床疾病。当然，有时候，这些功能改变并不会导致疾病。

例如，I型钠离子通道基因SCN1A发生突变后，可能会导致钠离子通道功能的丧失，在临床上通常就会表现为一种难治的重症癫痫。但如果这一基因发生的突变是功能增加型的话，导致的则是一种轻型癫痫。再比如，功能增加型的SCN8A基因突变是致病的，而功能丧失型的SCN8A突变可能就不致病。

由此，研究团队创造性地提出了一个新的术语——致病功能型（Funotype）。“评估一个基因是否致病，需要基因型、功能型、临床表型三者之间具有明确的相关性。”廖卫平说。

74个癫痫性脑病基因中仅24个明确致病

多年来，全世界各地的研究者们报道了许多与某些疾病相关的基因突变，但经过几年的观察发现，这些突变中有的并不会真正导致疾病。怎样评判一个基因突变是否需对某种疾病“负责”？廖卫平团队总结出了一份“基因致病潜力评估指南”。

根据这一指南，廖卫平团队总结分析了74个目前有重复报道的癫痫性脑病基因，结果发现，其中具有明确致病性的只有24个，27个为可能致病，另外23个则可能不致病。

“基因致病潜力评估指南”的提出，为临床医生判断基因致病性提供了便捷的评估工具，并为临床个体化精准医疗、遗传咨询提供了理论指导依据。廖卫平指出，利用这一评估指南，在临床上可以帮助病人诊断出真正的病因。如果能弄清楚这些致病基因突变背后是功能的增强还是缺失，就可以针对不同功能型进行精准用药。

■深阅读：

“基因致病潜力”具体如何评估？

根据廖卫平团队的总结，以癫痫性脑病为例，评判某一基因突变在癫痫性脑病中是“致病的”，至少需要满足以下条件的其中一条：1.基因变异与特定的临床表型有关；2.具有明确的基因型-功能型-临床表型相关性；3.基因损害程度与临床严重程度具有相关性，并能解释其严重的临床表型；4.变异特异性疾病模型能产生相应的临床表型，或具有明确的癫痫致病机制。

而“可能致病”的评估标准，也需要满足其中至少一条：1，在患者群中具有较高的突变频率或热点突变；2.具有特定遗传模式的癫痫相关的其他临床表型；3.基因变异导致的功能损害与癫痫的发生有关。

【记者】李秀婷 

【通讯员】许咏怡

【校对】 曹柏英