乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，目前全球每年约有近120万女性患乳腺癌。

经过十余年研究，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授团队，解开了关于乳腺癌转移的许多谜团。

他们的“恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究”项目获得了刚刚公布的国家自然科学奖二等奖。

19日，中山大学孙逸仙纪念医院召开新闻发布会，宋尔卫、姚和瑞、苏逢锡教授揭秘了研究背后的故事。

揭开乳腺癌“种子”破土而出的秘密

国内外众多名人罹患乳腺癌，中国乳腺癌的发病率以每年3%的速度递增，成为威胁女性最常见的恶性肿瘤之一。

宋尔卫团队的研究重点之一，是搞清楚乳腺癌“种子”和“土壤”的关系。

“肿瘤细胞就像一颗种子，要生根发芽就需要合适的‘土壤’，也就是肿瘤微环境。”宋尔卫说.

从“种子”因素考虑，研究团队发现，肿瘤干细胞分化和“上皮-间质转化”（EMT）是乳腺癌细胞发生转移的关键步骤。

那“土壤”的作用是什么？

原来，在肿瘤生长的“土壤”中，有一种数量最多的炎症免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞（TAM），作用一直不明确。

为此，宋尔卫团队展开了为期五年的研究，首次揭示了发生EMT的乳腺癌细胞，比普通乳腺癌细胞更具有激活巨噬细胞的优势。

有意思的是，“种子”和“土壤”还会相互作用，形成促进肿瘤转移的恶性循环，让原本应杀灭肿瘤的巨噬细胞“变脸”，成为肿瘤生长的“帮凶”，通过分泌趋化因子CCL18，促进乳腺癌转移。乳腺癌“种子”破土而出的秘密也随之被揭开。

“期间，我们还首次发现了CCL18的受体‘PITPNM3’。”宋尔卫解释说，它们都可作为抑制乳腺癌转移的靶点，“切断这条通路可以为乳腺癌靶向治疗开辟新途径，让患者获益。”

在遗传物质“垃圾堆”寻宝

科学界有一个共识，即很多肿瘤与基因表达异常有关。

说到基因，人们首先会想到遗传学。眼皮有单有双，豌豆种子有圆粒和皱粒，这些都跟遗传学有关。

可是随着人类基因组计划的完成，科学家发现，只有2%—3%的DNA序列可以编码蛋白质，而其它大部分DNA序列则可以产生非编码RNA，这在过去的观念中，都是“垃圾”。

宋尔卫团队的其中一项重要研究，就是在所谓的“垃圾堆”找到了“宝藏”。

“这些非编码RNA虽然不直接参与编码蛋白质，却对调控蛋白质的表达水平和生物学功能起重要作用。”

经过深入研究，研究团队发现，非编码RNA家族中的小分子RNA（miRNA）let-7具有控制肿瘤干细胞自我更新、多向分化、成瘤能力和转移等特性，首次揭示了miRNA对肿瘤起源细胞生物学特性的重要调控作用。

基于这一研究，研究团队进一步阐明了多种miRNA调控肿瘤细胞耐药、EMT、转移的分子机制和临床价值。这一系列发现，让miRNA成为可“对付”肿瘤转移的“靶点”，为RNA干扰治疗奠定了基础。

为患者度身订造预测套餐

基础研究成果要服务于临床才能“激活”。

既然非编码RNA的作用不容小觑，能否开发与之相关的基因诊断套餐，让乳腺癌患者得到精准治疗？

记者留意到，早在2008年，《美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》就推荐，对特定的21基因检测判定为低危的患者，可考虑避免辅助化疗；21基因检测判定为风险高的患者，则需要进行化疗。

“我们也需要找到适合的检测‘套餐’，即能预测乳腺癌复发风险的微小分子RNA模型。”宋尔卫透露，如今他们正和中山大学数学系合作，通过利用数学方法建立了一个有10个miRNA的检测套餐模型，以期通过预测结果，判断乳腺癌的复发风险，从而为患者量体裁衣，制定治疗方案。

“我们已做了回顾性研究，但未来还要做多中心的前瞻性研究。”姚和瑞还说，此外，开发特效药也是未来的方向。

不过他坦言，从研究到临床药物开发仍有漫漫长路——找到基因，还得研究基因与临床的关联，若是可作为预测因子，还要找到阻断这个因子的抗体或化合物，从而一步步使之变成治疗手段，这就是转化医学的艰苦历程。